軽度の神経認知障害に対する経頭蓋パルス刺激の非盲検自己対照試験
軽度の神経認知障害のある高齢者における経頭蓋パルス刺激 (TPS) の有効性と安全性 - 非盲検自己対照試験
バックグラウンド：
高齢者のかなりの割合が加齢に関連した病気、特に主要神経認知障害（NCD）としても知られる認知症を患っており、世界的に健康上の負担となっている。 原則として、認知症に対する介入は前臨床段階の初期段階で最適な効果をもたらすはずですが、軽度のNCD段階での認知機能低下を防ぐ特定の薬理学的アプローチを裏付ける証拠は見つかっていません。 一方、非侵襲的脳刺激 (NIBS) は、この問題に取り組む潜在的な代替手段としてますます認識されています。 典型的な NIBS には、経頭蓋直流刺激 (tDCS) および経頭蓋磁気刺激 (TMS) が含まれます。 経頭蓋パルス刺激 (TPS) と呼ばれる新しい種類の NIBS も、最近アルツハイマー病 (AD) 患者の治療に使用されています。TPS は NIBS の一種で、超音波周波数範囲の反復 sin 超短パルスを使用して脳を刺激します。 tDCS や TMS と比較して、より優れた空間精度を提供し、より深い脳領域に到達できます。 TPS のメカニズムは、機械的な TPS 刺激を生化学的反応に変換し、いくつかの基本的な細胞機能に影響を与えることです。 最近の研究では、AD の治療において TPS を使用すると大幅な改善があることが示されました。 しかし、軽度の NCD を患う高齢者に対する TPS の効果を調査した研究はありません。
目的：
この研究は、軽度のNCDを有する高齢者の認知に対するTPSの有効性と忍容性を評価するための非盲検自己対照研究です。 私たちは、2週間のTPS介入により患者の全体的な認知力が大幅に改善され、それが12週間維持される可能性があると仮説を立てました。
デザイン：
現在の研究は、構造 MRI を使用したニューロ ナビゲーションによって誘導される TPS の非盲検自己対照介入試験です。 すべての参加者は、自己管理として 12 週間、通常どおりの治療 (TAU) 期間を受けます。 その後、週に 3 セッション、6 セッションの TPS 介入を 2 週間受けます。 その後、介入後 12 週間の評価が実施されます。
データ分析：
一次アウトカムと二次アウトカムの評価は、ベースライン時、TAU期間後、介入直後、介入後12週間に実施される。 主な成果は、香港中国語版モントリオール認知評価 (HK-MoCA) の変更です。 副次的結果には、特定の認知領域、日常生活機能、気分、無関心が含まれます。 治療意図分析が実行されます。
意義：
現在の研究の結果は、軽度のNCD患者における新しい治療法としてのTPSの有効性と忍容性に関するさらなるデータを提供するだろう。
調査の概要
詳細な説明
背景 加齢に伴う病気、特に認知症は、現在では主要な神経認知障害 (NCD) として知られており、香港および世界中で大きな健康負担となっています。 認知機能低下の改善や認知症の予防を目的とした介入は、個人だけでなくその家族や社会に対する病気の影響を軽減するための説得力のある代替パラダイムを提供します。 原則として、認知症への介入は、その最適な効果を得るために、前臨床段階の早い段階から開始する必要があります。 しかし、軽度の NCD の段階での認知機能低下の予防、軽減、または延期に対する薬理学的アプローチを裏付ける証拠は見つかっていません。 薬理学的アプローチに加えて、非侵襲的脳刺激 (NIBS) が、この問題に取り組むための潜在的な代替手段としてますます認識されています。 NIBS の代表的な例は、経頭蓋直流刺激 (tDCS) と経頭蓋磁気刺激 (TMS) です。 これらに加えて、低強度体外衝撃波療法 (Li-ESWT) としても知られる経頭蓋パルス刺激 (TPS) と呼ばれる新しい NIBS があり、最近 2018 年に中枢神経系 (CNS) の治療用に CE マークを取得しました。軽度から中等度のアルツハイマー病（AD）患者。
TPS の導入 TPS は、超音波周波数範囲の単一の超短パルスを繰り返し使用して脳を刺激します。 TPS は、ニューロナビゲーション デバイスを使用することで、高度に焦点を絞った正確にターゲットを絞った方法でこれを達成できます。 TPS は、直流または誘導電流を使用する tDCS および TMS とは異なります。 脳を刺激するために電流を使用することは、伝導性の問題と脳の深部領域に到達できないことによって制限される可能性があります。 代わりに、低強度集束超音波は、頭蓋骨の減衰の問題にもかかわらず、皮質下領域を非侵襲的に変調するための優れた空間精度と分解能を提供します。 より低い超音波周波数の TPS を使用すると、人間の頭蓋骨への浸透を改善することができます。
TPS の生物学的メカニズム TPS の基本的なメカニズムは機械伝達です。 これは、細胞が機械的 TPS 刺激を生化学的反応に変換する生物学的経路であり、移動、増殖、分化、アポトーシスなどのいくつかの基本的な細胞機能に影響を与えます。 超短超音波パルスは、CNS疾患における脳機能の修復に重要な役割を果たす培養神経幹細胞の細胞増殖と分化を促進する可能性があります。 TPS はニューロンに影響を与え、細胞透過性の増加、機械感受性イオンチャネルの刺激、血管拡張を引き起こす一酸化窒素の放出、代謝活性と血管新生の増加、血管成長因子 (VEGF) の刺激、脳の刺激などのいくつかの経路を通じて神経可塑性効果を誘発する可能性があります。由来神経栄養因子（BDNF）。
TPS の臨床効果 集束超音波は人間の脳における神経調節効果を実証しました。 集束超音波は、体性感覚誘発電位 (SEP) を生成する皮質領域、さらには視床などの深層構造をターゲットにすると、その振幅を調節できます。 以前は Li-ESWT と呼ばれていた TPS が、無反応覚醒症候群の 5 人の患者に適用されました。 彼らは平均 2 ～ 4 年間、6 か月ごとに 4 週間（週に 3 回）、各 4000 パルスの治療を受けました。 警戒心が大幅に改善され、3 人の患者では中咽頭の運動機能が改善したため経皮内視鏡的胃瘻造設術 (PEG) チューブを取り外すことができました。 最新の研究では、TPS が AD の高齢者 35 人に適用されました。 彼らは、背外側前頭前皮質などの古典的アルツハイマー病の影響を受けた部位、記憶および言語ネットワークの領域、またはアクセス可能なすべての脳領域（脳全体）のいずれかで、週に3回のTPSセッション（各6000パルス）で2〜4週間治療されました。刺激）。 CERAD (アルツハイマー病レジストリ確立コンソーシアム) スコアの大幅な改善が実証されました (刺激直後、1 か月後、3 か月後)。 fMRI では、記憶ネットワーク内の接続性が大幅に増加していることも示されました。
TPS の安全性の問題 TPS は脳刺激に非常に低いエネルギーを使用します。 in vivo 動物 TPS 研究では、人間の研究と比較して 6 ～ 7 倍高いエネルギーレベルを使用したにもかかわらず、組織損傷は引き起こされませんでした。 さらに、以前のAD研究でMRIで確認されたように、この介入は頭蓋内出血、浮腫、その他の頭蓋内病変などの重篤な副作用を引き起こしませんでした。 頭痛（4%）、痛みまたは圧迫感（1%）、気分の悪化（3%）を報告した被験者はほとんどいませんでした。 CE マーク付きの TPS システムは、1500 回を超える治療で安全であることが証明されています。
研究の種類
入学 (予想される)
段階
- 適用できない
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Calvin Pak Wing Cheng, MBBS (HKU)
- 電話番号：852 22554486
- メール：chengpsy@hku.hk
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Tommy Kwan Hin Fong, MPsyMed
- 電話番号：852 64214186
- メール：tommykhf@hku.hk
研究場所
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Hong Kong、香港
- 募集
- The Hong Kong Jockey Club Building for Interdisciplinary Research
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 1. 60歳以上
- 2. 中国人の民族性
- 3. 第 5 版精神障害の診断と統計マニュアル (DSM-5) の基準を満たす軽度の神経認知障害 (NCD)
- 4. 登録前に少なくとも 3 か月の安定した抗認知症療法（受けている場合は薬剤を変更しない）
- 5. 書面によるインフォームドコンセント
除外基準:
- 1. 対象者の年齢と教育レベルに応じて、HK-MoCA スコアが 2 パーセンタイル未満である
- 2. アルコールまたは薬物依存症
- 3. 不安定な重度の病状または脳腫瘍、脳動脈瘤などの重度の神経学的状態の併発
- 4. 血友病またはその他の血液凝固障害または血栓症
- 5. 重大なコミュニケーション障害
- 6. 脳または頭部の治療領域に金属インプラントを埋め込まれた参加者
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：治療グループ
2 週間の介入 TPS 介入により、モントリオール認知評価 (HK-MoCA、香港中国語版) が大幅に改善され、それが 12 週間維持されます。
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アクセス可能なすべての脳領域に、セッションごとに 6000 TPS パルスの総エネルギーを均一に分配する、グローバルな脳刺激アプローチ。 前頭前野、側頭および後頭部の脳領域は、0.2～0.25 mJ/mm2 の典型的なエネルギー レベルおよび 4～5 Hz (パルス/秒) のパルス周波数の超短 (3 μs) 超音波パルスによって刺激されました。 |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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世界的な認知の変化
時間枠：ベースライン、通常通りの 12 週間の治療、2 週間の TPS 治療直後、12 週間のフォローアップ
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香港中国語版モントリオール認知評価 (HK-MoCA) を使用して測定された全体的な認知が私たちの主な結果です。
合計スコアは 0 ～ 30 の範囲であり、スコアが高いほど認知力が優れていることを示します。
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ベースライン、通常通りの 12 週間の治療、2 週間の TPS 治療直後、12 週間のフォローアップ
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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言語の流暢さの変化
時間枠：ベースライン、通常通りの 12 週間の治療、2 週間の TPS 治療直後、12 週間のフォローアップ
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カテゴリ言語流暢性テストによって測定されます。
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ベースライン、通常通りの 12 週間の治療、2 週間の TPS 治療直後、12 週間のフォローアップ
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作業記憶の変化
時間枠：ベースライン、通常通りの 12 週間の治療、2 週間の TPS 治療直後、12 週間のフォローアップ
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前方および後方ディジット スパン テストによって測定されます。
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ベースライン、通常通りの 12 週間の治療、2 週間の TPS 治療直後、12 週間のフォローアップ
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執行機能の変化
時間枠：ベースライン、通常通りの 12 週間の治療、2 週間の TPS 治療直後、12 週間のフォローアップ
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トレイルメイキングテストパートAおよびBで測定。
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ベースライン、通常通りの 12 週間の治療、2 週間の TPS 治療直後、12 週間のフォローアップ
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注意の変化
時間枠：ベースライン、通常通りの 12 週間の治療、2 週間の TPS 治療直後、12 週間のフォローアップ
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ストループテストによって測定されます。
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ベースライン、通常通りの 12 週間の治療、2 週間の TPS 治療直後、12 週間のフォローアップ
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うつ病の症状の変化
時間枠：ベースライン、通常通りの 12 週間の治療、2 週間の TPS 治療直後、12 週間のフォローアップ
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うつ病の症状は、広く使用され信頼できるうつ病の症状の尺度である HAM-D-17 によって評価されます。
スコアの範囲は 0 ～ 52 で、スコアが高いほどうつ病がより深刻であることを示します。
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ベースライン、通常通りの 12 週間の治療、2 週間の TPS 治療直後、12 週間のフォローアップ
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日常生活機能の変化
時間枠：ベースライン、通常通りの 12 週間の治療、2 週間の TPS 治療直後、12 週間のフォローアップ
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日常生活の手段的活動は、香港中国語版のロートン日常生活手段尺度を使用して評価されます。
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ベースライン、通常通りの 12 週間の治療、2 週間の TPS 治療直後、12 週間のフォローアップ
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無関心の変化
時間枠：ベースライン、通常通りの 12 週間の治療、2 週間の TPS 治療直後、12 週間のフォローアップ
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無関心の重症度は、香港版の無関心評価尺度 (AES-HK) を使用して測定されます (印刷中、抄録)。
AES-HK は、精神神経症状としての無関心を測定するために設計された 18 項目の尺度です。
これは、一部の疾患集団における無関心の心理測定的に最も適切な尺度です。
AES-HK の内部整合性は、Cronbach のアルファを使用して推定され、係数 0.946 が得られました。
評価者間の信頼性とテストと再テストの信頼性は両方とも満足のいくものでした。
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ベースライン、通常通りの 12 週間の治療、2 週間の TPS 治療直後、12 週間のフォローアップ
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副作用とリスク指標の変化
時間枠：6 回の TPS 治療セッションにわたって
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TPS 投与に関連する潜在的な副作用のチェックリストは、AD に関する入手可能な文献から作成されます。
チェックリストは、介入中の各セッションで忍容性と有害事象を監視するために使用されます。
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6 回の TPS 治療セッションにわたって
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脳の領域の体積の違いと白質高信号 (WMH) の変化
時間枠：ベースライン、12週間のフォローアップ
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参加者は治療前と治療後にMRIスキャンを受け、脳の構造的および機能的接続の変化を測定します。
T1 および T2 強調流体減衰反転回復 (T2-FLAIR) シーケンスおよび拡散テンソル イメージング (DTI) を含む構造 MRI スキャンは、脳全体にわたる局所的な体積の違いと WMH を評価するために使用されます。
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ベースライン、12週間のフォローアップ
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脳の機能的接続の変化
時間枠：ベースライン、12週間のフォローアップ
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参加者は治療前と治療後にMRIスキャンを受け、脳の構造的および機能的接続の変化を測定します。
150 回の T2 強調勾配エコー平面イメージング (EPI) の安静状態 fMRI が取得され、その間、被験者は画面の中央にある固視十字 (「+」) を受動的に観察します。
すべての安静状態 fMRI (rs-fMRI) ボリュームは、動き補正、スライス タイミング補正により前処理され、モントリオール神経研究所 (MNI) 標準空間に線形的に登録されます。
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ベースライン、12週間のフォローアップ
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脳由来神経栄養因子 (BDNF) の変化
時間枠：ベースライン、2 週間の TPS 治療直後
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脳由来神経栄養因子（BDNF）を検査するために、TPS介入の前後にすべての参加者から20mlの静脈血サンプルが採取されます。
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ベースライン、2 週間の TPS 治療直後
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協力者と研究者
協力者
捜査官
- 主任研究者：Calvin Pak Wing Cheng, MBBS (HKU)、The University of Hong Kong
出版物と役立つリンク
一般刊行物
- Yeung PY, Wong LL, Chan CC, Leung JL, Yung CY. A validation study of the Hong Kong version of Montreal Cognitive Assessment (HK-MoCA) in Chinese older adults in Hong Kong. Hong Kong Med J. 2014 Dec;20(6):504-10. doi: 10.12809/hkmj144219. Epub 2014 Aug 15.
- Legon W, Sato TF, Opitz A, Mueller J, Barbour A, Williams A, Tyler WJ. Transcranial focused ultrasound modulates the activity of primary somatosensory cortex in humans. Nat Neurosci. 2014 Feb;17(2):322-9. doi: 10.1038/nn.3620. Epub 2014 Jan 12.
- Beisteiner R, Matt E, Fan C, Baldysiak H, Schonfeld M, Philippi Novak T, Amini A, Aslan T, Reinecke R, Lehrner J, Weber A, Reime U, Goldenstedt C, Marlinghaus E, Hallett M, Lohse-Busch H. Transcranial Pulse Stimulation with Ultrasound in Alzheimer's Disease-A New Navigated Focal Brain Therapy. Adv Sci (Weinh). 2019 Dec 23;7(3):1902583. doi: 10.1002/advs.201902583. eCollection 2020 Feb.
- Minjoli S, Saturnino GB, Blicher JU, Stagg CJ, Siebner HR, Antunes A, Thielscher A. The impact of large structural brain changes in chronic stroke patients on the electric field caused by transcranial brain stimulation. Neuroimage Clin. 2017 Apr 18;15:106-117. doi: 10.1016/j.nicl.2017.04.014. eCollection 2017.
- Spagnolo PA, Wang H, Srivanitchapoom P, Schwandt M, Heilig M, Hallett M. Lack of Target Engagement Following Low-Frequency Deep Transcranial Magnetic Stimulation of the Anterior Insula. Neuromodulation. 2019 Dec;22(8):877-883. doi: 10.1111/ner.12875. Epub 2018 Oct 29.
- Legon W, Ai L, Bansal P, Mueller JK. Neuromodulation with single-element transcranial focused ultrasound in human thalamus. Hum Brain Mapp. 2018 May;39(5):1995-2006. doi: 10.1002/hbm.23981. Epub 2018 Jan 29.
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- Lohse-Busch H, Reime U, Falland R. Symptomatic treatment of unresponsive wakefulness syndrome with transcranially focused extracorporeal shock waves. NeuroRehabilitation. 2014 Jan 1;35(2):235-44. doi: 10.3233/NRE-141115.
- Raschetti R, Albanese E, Vanacore N, Maggini M. Cholinesterase inhibitors in mild cognitive impairment: a systematic review of randomised trials. PLoS Med. 2007 Nov 27;4(11):e338. doi: 10.1371/journal.pmed.0040338.
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
その他の研究ID番号
- UW20-024
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
IPD プランの説明
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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