Stimolazione del polso transcranico Prova autocontrollata in aperto per il disturbo neurocognitivo lieve

Contesto Le malattie legate all'età, in particolare la demenza, ora nota come disturbo neurocognitivo maggiore (NCD), rappresentano un grave onere per la salute a Hong Kong e nel mondo. Gli interventi che mirano a migliorare il declino cognitivo o prevenire la demenza offrono un paradigma alternativo convincente per ridurre l'impatto della malattia, non solo sugli individui ma anche sulle loro famiglie e sulla società. In linea di principio, per ottenere i suoi benefici ottimali, l'intervento per la demenza dovrebbe iniziare nella prima fase preclinica. Tuttavia, non è stata trovata alcuna prova a sostegno di un approccio farmacologico alla prevenzione, riduzione o rinvio del declino cognitivo durante la fase di lieve NCD. Oltre agli approcci farmacologici, la stimolazione cerebrale non invasiva (NIBS) è sempre più riconosciuta come una potenziale alternativa per affrontare questo problema. Gli esempi tipici di NIBS sono la stimolazione transcranica a corrente continua (tDCS) e la stimolazione magnetica transcranica (TMS). Oltre a questi, esiste un nuovo NIBS denominato TPS (Transcranial Pulse Stimulation), noto anche come terapia ad onde d'urto extracorporee a bassa intensità (Li-ESWT), che ha recentemente ottenuto la marcatura CE nel 2018 per il trattamento del sistema nervoso centrale (SNC) nei pazienti con malattia di Alzheimer (AD) da lieve a moderata.

L'introduzione del TPS Il TPS utilizza singoli impulsi ripetitivi ultrabrevi nella gamma di frequenze degli ultrasuoni per stimolare il cervello. Con un dispositivo di neuro-navigazione, TPS può raggiungere questo obiettivo in modo altamente mirato e mirato. TPS differisce da tDCS e TMS utilizzando corrente elettrica diretta o indotta. L'uso della corrente elettrica per stimolare il cervello può essere limitato dal problema della conduttività e dal mancato raggiungimento delle regioni cerebrali profonde. Invece, gli ultrasuoni focalizzati a bassa intensità forniscono una buona precisione spaziale e risoluzione per modulare in modo non invasivo le aree sottocorticali, nonostante il problema dell'attenuazione del cranio. L'utilizzo di frequenze ultrasoniche inferiori TPS può migliorare con successo la penetrazione del cranio negli esseri umani.

Meccanismo biologico della TPS Il meccanismo di base della TPS è la meccanotrasduzione. È un percorso biologico attraverso il quale le cellule convertono lo stimolo meccanico TPS in risposte biochimiche, influenzando così alcune funzioni cellulari fondamentali come la migrazione, la proliferazione, la differenziazione e l'apoptosi. L'impulso ultrasonico ultracorto potrebbe migliorare la proliferazione e la differenziazione cellulare nelle cellule staminali neurali in coltura, che svolgono un ruolo importante nella riparazione della funzione cerebrale nelle malattie del sistema nervoso centrale. Il TPS può influenzare i neuroni e indurre effetti neuroplastici attraverso diversi percorsi tra cui l'aumento della permeabilità cellulare, la stimolazione dei canali ionici meccanosensibili, il rilascio di ossido nitrico con conseguente vasodilatazione, l'aumento dell'attività metabolica e dell'angiogenesi, la stimolazione dei fattori di crescita vascolare (VEGF) e la stimolazione del cervello fattore neurotrofico derivato (BDNF).

Effetti clinici del TPS Gli ultrasuoni focalizzati hanno dimostrato l'effetto di neuromodulazione nel cervello umano. Gli ultrasuoni focalizzati possono modulare l'ampiezza dei potenziali evocati somatosensoriali (SEP) quando mirati alle regioni corticali che generano questi potenziali e persino alla struttura profonda come il talamo. Il TPS, precedentemente denominato Li-ESWT, è stato applicato a cinque pazienti con sindrome da veglia non responsiva. Hanno ricevuto un trattamento di 4 settimane (3 volte a settimana), 4000 impulsi ciascuno, ogni 6 mesi per una media di due o quattro anni. C'è stato un miglioramento significativo nella vigilanza e in tre pazienti è stato possibile rimuovere il tubo per gastrostomia endoscopica percutanea (PEG) grazie al miglioramento della funzione motoria orofaringea. Nello studio più recente, il TPS è stato applicato a 35 anziani con AD. Sono stati trattati in 3 sessioni TPS (6000 impulsi ciascuna) a settimana per 2-4 settimane, o su siti affetti da AD classica come la corteccia prefrontale dorsolaterale, aree della memoria e della rete del linguaggio, o su tutte le aree cerebrali accessibili (cervello globale stimolazione). È stato dimostrato un miglioramento significativo del punteggio CERAD (Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease) (immediatamente e 1 e 3 mesi dopo la stimolazione). fMRI ha anche mostrato un aumento significativo della connettività all'interno della rete di memoria.

Problema di sicurezza del TPS Il TPS utilizza un'energia molto bassa per la stimolazione cerebrale. Lo studio TPS sugli animali in vivo non ha causato alcun danno tissutale nonostante l'utilizzo di livelli di energia 6-7 volte superiori rispetto a quelli degli studi sull'uomo. Inoltre, l'intervento non ha causato alcun effetto avverso grave come emorragia intracranica, edema o altra patologia intracranica, come confermato dalla risonanza magnetica in un precedente studio sull'AD. Pochi soggetti hanno riportato mal di testa (4%), dolore o pressione (1%) e deterioramento dell'umore (3%). Il sistema TPS marcato CE ha dimostrato di essere sicuro in >1500 trattamenti.