轻度神经认知障碍的经颅脉冲刺激开放标签自控试验

背景 与年龄有关的疾病，尤其是现在称为主要神经认知障碍 (NCD) 的痴呆症，是香港乃至全球的一大健康负担。 旨在改善认知能力下降或预防痴呆症的干预措施提供了一种令人信服的替代范例，可以减少疾病对个人及其家庭和社会的影响。 原则上，为了获得最佳效益，痴呆症的干预应该在最早的临床前阶段开始。 然而，尚未发现任何证据支持在轻度 NCD 阶段采用药理学方法来预防、减少或推迟认知能力下降。 除了药理学方法，非侵入性脑刺激 (NIBS) 越来越被认为是解决这一问题的潜在替代方法。 NIBS 的典型例子是经颅直流电刺激 (tDCS) 和经颅磁刺激 (TMS)。 除此之外，还有一种名为经颅脉冲刺激（TPS）的新 NIBS，也称为低强度体外冲击波疗法（Li-ESWT），最近于 2018 年获得 CE 标志，用于治疗中枢神经系统（CNS）在患有轻度至中度阿尔茨海默病 (AD) 的患者中。

TPS 的介绍 TPS 是在超声频率范围内使用重复的单个超短脉冲来刺激大脑。 借助神经导航设备，TPS 可以高度聚焦和精确定位的方式实现这一目标。 TPS 不同于使用直流或感应电流的 tDCS 和 TMS。 使用电流刺激大脑可能会受到电导率问题和无法到达大脑深部区域的限制。 相反，尽管存在颅骨衰减问题，但低强度聚焦超声可提供良好的空间精度和分辨率，以无创调制皮层下区域。 使用较低的超声波频率 TPS 可以成功地提高人类的颅骨穿透力。

TPS的生物学机制 TPS的基本机制是机械传导。 它是细胞将机械性 TPS 刺激转化为生化反应的生物学途径，从而影响一些基本的细胞功能，如迁移、增殖、分化和凋亡。 超短超声脉冲可促进培养的神经干细胞的增殖和分化，对中枢神经系统疾病的脑功能修复具有重要作用。 TPS 可能通过多种途径影响神经元并诱导神经塑性效应，包括增加细胞通透性、刺激机械敏感离子通道、释放一氧化氮导致血管舒张、增加代谢活动和血管生成、刺激血管生长因子 (VEGF) 和刺激大脑衍生的神经营养因子 (BDNF)。

TPS 聚焦超声的临床效果证明了人脑中的神经调节作用。 当靶向产生这些电位的皮质区域甚至丘脑等深层结构时，聚焦超声可以调节体感诱发电位 (SEP) 的振幅。 TPS，以前命名为 Li-ESWT，应用于五名反应迟钝的觉醒综合征患者。 他们接受了 4 周（每周 3 次）治疗，每次 4000 次脉冲，每 6 个月一次，平均持续两到四年。 由于口咽运动功能改善，三名患者的警觉性有了显着提高，经皮内窥镜胃造口术 (PEG) 管可以移除。 在最近的研究中，TPS 被应用于 35 名患有 AD 的老年人。 他们每周接受 3 次 TPS 治疗（每次 6000 次脉冲），持续 2-4 周，治疗范围为经典的 AD 影响部位，例如背外侧前额叶皮层、记忆和语言网络区域，或所有可访问的大脑区域（全球大脑）刺激）。 CERAD（阿尔茨海默氏病登记协会）得分显着改善（立即以及刺激后 1 个月和 3 个月）。 fMRI 还显示记忆网络内的连通性显着增加。

TPS 的安全问题 TPS 使用非常低的能量来刺激大脑。 尽管使用比人体研究高 6-7 倍的能量水平，体内动物 TPS 研究并未造成任何组织损伤。 此外，正如在先前的 AD 研究中通过 MRI 证实的那样，该干预并未引起任何严重的不良反应，例如颅内出血、水肿或其他颅内病变。 很少有受试者报告头痛 (4%)、疼痛或压力 (1%) 和情绪恶化 (3%)。 带有 CE 标志的 TPS 系统已被证明在超过 1500 次治疗中是安全的。