目に見えない肺がん結節の蛍光可視化システムの開発 (RECOGNISE)

肺がんは、欧州連合 (EU) におけるがんによる死亡の主な原因であり (年間死亡数 267,000 人)、4 番目に多いがん (新規症例数 321,000 人/年) です。 現在までのところ、早期肺がん患者にとって根治手術が最良の治療法であることに変わりはありません。 さらに、がんスクリーニングプログラムにより、不確定な肺病変の診断が頻繁に行われており、その多くは診断と介入のために外科的生検を必要としています。

たとえば、入手可能なデータによると、15 歳以上のヨーロッパ人口の 5.9 % が 1 日あたり少なくとも 20 本のタバコを消費しており (男性人口では 8.4 %)、約 12.6 % は 20 本未満しか喫煙していません。 最近の肺がんスクリーニング研究では、高リスク喫煙者における不定形肺結節の有病率が 50% にも上り、スクリーニング集団全体におけるがん検出率は 1% であることが実証されました。 興味深いことに、スクリーニングで検出された肺がんの 69% は、初期段階 IA または IB で検出されました。

最後に、NELSON 試験のような肺がんスクリーニングに関する研究では、10 年後の肺がんによる死亡が 26% 減少することが示されました。 このプロジェクトの潜在的な社会的影響は、ヨーロッパでのこのスクリーニングプログラムの確立に関連しています。 このスクリーニングを高リスクのヨーロッパ人（つまり、多量喫煙者）に適用した場合、350万個の不確定な肺結節を特定できる可能性があり、そのうち25万個が早期肺がんであると推定できます。 [2] したがって、研究者らが提案している NIR トラッカーを使用すると、このシナリオでは診断および治療手順として低侵襲手術に同意できる可能性があります。 その結果、より侵襲的な外科手術に伴う診断までの時間、罹患率、死亡率、および術後ケアのコストの削減を決定できる可能性があります。

現在までのところ、リンパ節郭清を伴う肺の解剖学的切除が、早期の非小細胞肺がん患者にとって最良の治療法であることに変わりはありません。 さらに、がんスクリーニングプログラムにより、不確定な肺の診断が頻繁に行われており、その多くは診断と介入のために外科的生検を必要としています。

それにも関わらず、古典的な手術の重大な罹患率である外科的外傷を減らすためには、低侵襲手術（ビデオ支援胸部手術 -VATS- やロボット支援胸部手術 -RATS- など）の利用を増やすことが依然として必須である。臓器の機能を維持し、患者の生活の質を向上させます。 それにもかかわらず、ヨーロッパで行われる肺の解剖学的切除術の 40% 未満で、低侵襲手術が選択される外科的アプローチとなっています。 ほとんどの初期段階の NSCLC 患者への VATS および RATS の適用を妨げる重大な問題の 1 つは、肺実質の深部に位置し、したがって従来のカメラ システムでは視認で​​きない肺結節を認識することが難しいことです。 実際、VATS と RATS は手動による肺の触診に同意していないため、表面にない肺結節の位置を特定することが問題となります。

不特定の肺結節の局在性を高め、診断までの時間を短縮し、開腹手術への移行率を短縮するために、いくつかのアプローチが開発されています。 それにもかかわらず、これらのどれも 100% 感度が高く、合併症がないわけではなく、重篤なグレードのものでもありません。

マイクロコイル、フックワイヤー、スパイラルワイヤーの使用を含む経皮CTガイド下留置技術など、数多くの術前方法が採用されています。 これらのデバイスは、低侵襲肺処置中に結節の位置特定をサポートできます。それにもかかわらず、それらは、患者の搬送および位置決め、術中の無気肺、片肺換気、および外科医の操作中に簡単に移動する可能性があります。 さらに、肺の頂点としてのいくつかの場所、横隔膜の近く、および縦隔および大血管の近く。 さらに、これらすべての術前位置特定技術には 2 つの異なる手順が必要です。1 つは CT ガイドによる紹介配置で、もう 1 つは外科的治療です。 最後に、気胸、出血、皮下気腫の発生率は無視できないものであり、これらの合併症は患者のいくつかのサブグループでは必ず回避する必要があります。 他の術前方法には、メチレンブルーまたは蛍光による色素マーキングの使用が含まれます。 [8] それにもかかわらず、標的領域の染色の精度は、腫瘍のマーキングと胸腔鏡検査の間の時間に大きく影響されます。 特に、手術中の色素の視覚化の難しさ、病変の深さに関する限られた情報、および注射時から手術時までの間の周囲の肺実質への色素の急速な拡散に重大な影響が及ぶ。 注目すべきことに、メチレンブルーは炭疽性色素沈着患者への適用が限定されています。 さらに、これらの技術も診断と治療の 2 つの手順を必要とします。 最後に、これらの手順は、気胸、出血、色素空気塞栓症、脳血管障害のリスク、および選択した色素に対する致死的アナフィラキシーのケースによって依然として複雑です。

一方、臨床的な術前病期分類と手術計画は、コンピューター断層撮影 (CT)、陽電子放射断層撮影 (PET)、または磁気共鳴画像法 (MRI) のいずれかによって手術前に撮影された術前画像に基づいて行われます。 これらの術前の画像評価では、リンパ節の関与や二次的な局在化が過小評価されることがよくあります。 これにより、臨床ステージ I の肺がんでは、外科的切除後に 9 ～ 24 % の範囲でステージが上昇します。 [10、11] それにもかかわらず、主要な腫瘍塊へのトラッカーの直接注入に基づく現在の術中イメージングシステムは、肺がんにおいては実質的な限界があることが実証された。 これは主に、リンパ節がより深い位置にあり、通常は正常な脂肪組織に深く関与していることと、呼吸器領域の不規則なリンパ節排出システムによるものです。

これに関連して、術中蛍光イメージングは​​、低侵襲外科手術中の癌細胞のリアルタイム識別を強化できます。 これにより、正常な関与していない組織の表面には見えない、肺実質の深部に位置する癌結節を見つけるという困難が克服される可能性がある。 近赤外 (NIR) 蛍光 (700 ～ 1,000 nm) 検出は、生体分子の自然なバックグラウンド蛍光干渉を回避し、小動物のターゲット組織とバックグラウンド組織の間に高いコントラストを提供します。 NIR 蛍光検出器は、可視蛍光検出と比較して散乱が少ないため、より包括的なダイナミック レンジと最小限のバックグラウンド蛍光を備えています。 しかし、従来の近赤外 (NIR) インドシアニン グリーン (ICG) 法では、主に固有の低深度の組織侵入が原因で、深部がんの認識に重大な制限があることが実証されました。 同様に、ICG 法によって行われるリンパ節センチネル アプローチは、主にトラッカーの非特異性と肺リンパ節排液の不規則な経路により、非効率的であることが判明しました。

IRDye® 800CW は、775 nm にピーク吸収、796 nm にピーク励起発光を持つインドシアニンタイプの NIR 蛍光体です。 242,000 M-1cm-1 の吸光係数で 9% の量子収率を実現します。 分子量は 962 Da です。 IRDye® 800CW は、他の NIR 色素と比較して組織透過性が向上していることが実証されました。

上皮成長因子 (EGF) は、外胚葉細胞、単球、腎臓、十二指腸腺によって分泌される 53 アミノ酸のサイトカイン (6.2 kDa) です。 EGFは表皮細胞と上皮細胞の成長を刺激します。 EGF および少なくとも 7 つの他の成長因子とその膜貫通受容体キナーゼは、細胞の増殖、浸潤、転移、血管新生、接着、遊走、分化、およびアポトーシスの阻害において重要な役割を果たします。 EGF 受容体 (EGFR) ファミリーは、EGFR (HER1/erbB-1)、HER2 (erbB-2/neu)、HER3 (erbB-3)、および HER4 (erbB-4) を含む 4 つの膜貫通受容体で構成されます。肺がんでは一般的に過剰発現されます。 セツキシマブは、EGFRを阻害し、分解することができるモノクローナル抗体です。 静脈内注入 (IV) によって投与されるセツキシマブは EGFR に結合し、下流シグナル伝達経路の結合と活性化を停止します。 さらに、研究者らが以前に発表したように、EGFR変異はスキップ転移現象（すなわち、肺内または肺門リンパ節疾患がないにもかかわらず縦隔リンパ節の関与が病理学的に証明されている）と関連している。

臨床承認されたモノクローナル抗体抗上皮増殖因子 EGFR セツキシマブ (セツキシマブ-IRDye800) との組み合わせは、他の種類の癌 (脳、膵臓、頭頸部など) における特異的トラッカーとして有望な結果を示しています。 研究者らは、肺がんの低侵襲外科手術中にセツキシマブ-IRDye800を使用すれば、ICGや従来の局在化戦略（コイル、フック、色素の腫瘍内注射など）で示された限界を克服できる可能性があると仮説を立てている。 研究者らは、低侵襲肺外科手術中に術中に簡単に適用できる最適なトラッカーを使用して検証することを期待しています。 研究者らは、トラッカーの最適な投与時間枠と最適な投与量を定義することを期待しています。 研究者らは、術前には予測できなかったリンパ節および肺実質における腫瘍の局在を発見できると期待している。