보이지 않는 폐암 결절에 대한 형광 시각화 시스템 개발 (RECOGNISE)

폐암은 유럽 연합(EU)에서 암 사망의 주요 원인(연간 267,000명 사망)이며, 네 번째로 흔한 암(연간 신규 발병 321,000명)입니다. 현재까지 초기 폐암 환자의 경우 근치 수술이 최선의 치료 옵션으로 남아 있습니다. 더욱이, 암 검진 프로그램으로 인해 불확실한 폐 병변이 빈번하게 진단되었으며, 많은 경우 진단 및 중재를 위해 외과적 생검이 필요했습니다.

예를 들어, 이용 가능한 데이터에 따르면 15세 이상 유럽 인구의 5.9%가 하루에 최소 20개비의 담배를 소비했으며(남성 인구의 경우 8.4%) 약 12.6%가 20개비 미만을 소비했습니다. 최근의 폐암 검진 연구에 따르면 고위험 흡연자에서 불확실한 폐결절의 유병률이 최대 50%에 달하고, 검진을 받은 전체 인구 중 암 발견률은 1%에 불과한 것으로 나타났습니다. 흥미롭게도 검진을 통해 발견된 폐암의 69%가 초기 IA 또는 IB 단계에서 발견되었습니다.

마지막으로, NELSON 연구와 같은 폐암 검진에 관한 연구에서는 10년 후 폐암 사망이 26% 감소한 것으로 나타났습니다. 본 프로젝트의 잠재적인 사회적 영향은 유럽에서 이 심사 프로그램을 확립하는 것과 관련이 있습니다. 고위험 유럽인구(예: 흡연율이 높은 인구)에 적용하면 검진을 통해 350만 개의 불확실한 폐결절을 식별할 수 있으며 그 중 250,000개가 초기 폐암인 것으로 추정할 수 있습니다. [2] 따라서 연구자가 제안한 NIR 추적기를 사용하면 이 시나리오에서 진단 및 치료 절차로 최소 침습 수술에 동의할 수 있습니다. 결과적으로 보다 침습적인 수술 절차와 관련된 진단 시간, 이환율, 사망률 및 수술 후 관리 비용의 감소를 결정할 수 있습니다.

현재까지 림프절 절제술을 통한 폐 해부 절제술은 초기 비소세포폐암 환자의 최선의 치료 옵션으로 남아 있습니다. 더욱이, 암 검진 프로그램으로 인해 불확정 폐 진단이 빈번하게 발생하고 있으며, 많은 경우 진단 및 중재를 위해 외과적 생검이 필요합니다.

그럼에도 불구하고, 최소 침습 수술(예: 비디오 보조 흉부 수술(VATS) 및 로봇 보조 흉부 수술(RATS-))의 활용 증가는 고전 수술의 심각한 이환율, 수술적 외상, 장기 기능을 보존하고 환자의 삶의 질을 향상시킵니다. 그럼에도 불구하고, 최소 침습 수술은 유럽에서 실시된 폐 해부 절제술의 40% 미만에서 선택되는 수술 접근법을 나타냅니다. 대부분의 초기 NSCLC 환자에게 VATS 및 RATS를 적용하는 데 방해가 되는 중요한 문제 중 하나는 폐 실질 깊숙이 위치한 폐 결절을 인식하기 어렵고 결과적으로 기존 카메라 시스템으로는 볼 수 없다는 것입니다. 실제로 VATS와 RATS는 수동 폐 촉진에 동의하지 않아 표면적이지 않은 폐 결절을 국소화하는 데 문제가 있습니다.

불확정 폐결절의 국소화를 강화하고 진단 시간과 개복 수술로의 전환 속도를 줄이기 위해 여러 가지 접근법이 개발되었습니다. 그럼에도 불구하고 이들 중 어느 것도 100% 민감하거나 합병증이 없거나 심각한 등급인 것은 아닙니다.

마이크로코일, 후크 와이어 및 나선형 와이어의 사용을 포함하는 경피적 CT 유도 배치 기술을 포함하여 다양한 수술 전 방법이 사용되고 있습니다. 이 장치는 최소 침습적 폐 시술 중에 결절 위치 파악을 지원할 수 있습니다. 그럼에도 불구하고 환자 수송 및 배치, 수술 중 무기폐, 단일 폐 환기 및 외과의 조작 중에 쉽게 옮겨질 수 있습니다. 더욱이 폐의 일부 위치는 정점, 횡격막 근처, 종격동 및 대혈관 근접부입니다. 더욱이, 이러한 모든 수술 전 국소화 기술은 두 가지 다른 절차, 즉 CT 유도 의뢰 배치를 위한 절차와 수술 치료를 위한 절차를 필요로 합니다. 마지막으로, 기흉, 출혈, 피하 폐기종의 비율은 중요하지 않으며 이러한 합병증은 여러 하위 그룹의 환자에서 반드시 피해야 합니다. 다른 수술 전 방법에는 메틸렌 블루나 형광을 이용한 염료 표시 사용이 포함됩니다. 그럼에도 불구하고, 표적 부위 염색의 정확성은 종양 표시와 흉강경 검사 사이의 시간에 따라 크게 영향을 받습니다. 특히, 수술 중 염료 시각화의 어려움, 병변 깊이에 대한 제한된 정보, 주입 시간과 수술 사이에 염료가 주변 폐 실질로 빠르게 확산되는 것이 중요한 영향을 미칩니다. 참고로, 메틸렌블루는 탄저성 색소침착 환자에게 적용이 제한적입니다. 더욱이 이러한 기술 역시 진단과 치료를 위해 두 가지 절차가 필요합니다. 마지막으로 이러한 절차는 기흉, 출혈, 염료 공기 색전증 및 뇌혈관 사고의 위험과 선택한 염료에 대한 치명적인 아나필락시스 사례로 인해 여전히 복잡합니다.

한편, 임상적 수술 전 병기 설정 및 수술 계획은 수술 전 컴퓨터 단층촬영(CT), 양전자방출단층촬영(PET), 자기공명영상(MRI) 등을 통해 촬영한 수술 전 영상을 바탕으로 결정됩니다. 이러한 수술 전 영상 평가는 종종 림프절 침범 및 이차 국소화를 과소평가합니다. 이는 임상 1기 폐암에서 수술적 절제 후 9~24% 범위의 병기 상승을 초래합니다. 그럼에도 불구하고, 주요 종양 덩어리에 추적기를 직접 주입하는 것을 기반으로 하는 현재의 수술 중 영상화 시스템은 폐암에서 상당한 한계를 보여주었습니다. 이는 주로 정상 지방 조직에 깊이 관여하는 림프절의 위치가 더 깊고 호흡 영역의 불규칙한 림프절 배수 시스템 때문입니다.

이러한 맥락에서 수술 중 형광 이미징은 최소 침습 수술 과정에서 암세포의 실시간 식별을 향상시킬 수 있습니다. 이는 관련되지 않은 정상적인 조직의 표면에서는 보이지 않는 폐 실질 깊숙한 곳에 위치한 암 결절을 찾는 어려움을 극복할 수 있습니다. 근적외선(NIR) 형광(700-1,000 nm) 검출은 생체 분자의 자연적인 배경 형광 간섭을 방지하여 작은 동물의 표적 조직과 배경 조직 사이에 높은 대비를 제공합니다. NIR 형광단은 가시광선 형광 검출에 비해 산란이 감소하기 때문에 보다 포괄적인 동적 범위와 최소한의 배경 형광을 갖습니다. 그러나 기존의 근적외선(NIR) 인도시아닌 그린(ICG) 방법은 주로 본질적인 낮은 깊이의 조직 침투로 인해 심부 암 인식에 상당한 한계를 보여주었습니다. 마찬가지로, ICG 방법에 의해 수행된 림프절 감시 접근법은 주로 추적기의 비특이성과 폐 림프절 배수의 불규칙한 경로로 인해 비효율적인 것으로 입증되었습니다.

IRDye® 800CW는 775 nm에서 최대 흡수 및 796 nm에서 최대 여기 방출을 갖는 인도시아닌형 NIR 형광단입니다. 이는 242,000 M-1cm-1의 흡광 계수로 9%의 양자 수율을 제공합니다. 분자량은 962Da입니다. IRDye® 800CW는 다른 NIR 염료에 비해 향상된 조직 침투력을 보여주었습니다.

표피 성장 인자(EGF)는 외배엽 세포, 단핵구, 신장 및 십이지장에서 분비되는 53개 아미노산 사이토카인(6.2 kDa)입니다. EGF는 표피 및 상피 세포의 성장을 자극합니다. EGF와 적어도 7가지 다른 성장 인자 및 이들의 막횡단 수용체 키나제는 세포 증식, 침입, 전이, 혈관신생, 부착, 이동, 분화 및 세포사멸 억제에 필수적인 역할을 합니다. EGF 수용체(EGFR) 계열은 EGFR(HER1/erbB-1), HER2(erbB-2/neu), HER3(erbB-3) 및 HER4(erbB-4)를 포함하는 4개의 막횡단 수용체로 구성됩니다. 폐암에서는 일반적으로 과발현됩니다. 세툭시맙은 EGFR을 억제하고 분해할 수 있는 단일클론 항체입니다. 정맥 주입(IV)을 통해 Cetuximab은 EGFR에 결합하여 하류 신호 전달 경로의 결합 및 활성화를 중지합니다. 더욱이, 연구자들이 이전에 발표한 바와 같이, EGFR 돌연변이는 건너뛰기 전이 현상(즉, 폐내 또는 폐문 림프절 질환이 없는 경우 병리학적으로 입증된 종격동 림프절 침범)과 연관되어 있습니다.

임상적으로 승인된 단일클론항체 항표피성장인자 EGFR Cetuximab(Cetuximab-IRDye800)과의 조합은 다른 암 유형(예: 뇌, 췌장, 두부 및 목)의 특정 추적자로서 유망한 결과를 보여주었습니다. 연구자들은 폐암에 대한 최소 침습적 수술 과정에서 Cetuximab-IRDye800을 사용하면 ICG와 전통적인 국소화 전략(예: 코일, 후크, 염료 종양 내 주입)에서 입증된 한계를 극복할 수 있다고 가정합니다. 연구자들은 최소 침습 폐 수술 과정에서 수술 중에 쉽게 적용할 수 있는 최적의 추적기를 사용하여 검증할 것으로 기대합니다. 연구자들은 최적의 시간 창과 추적기의 최적 투여량을 정의할 것으로 기대합니다. 연구자들은 수술 전 예측할 수 없었던 림프절과 폐 실질의 종양 위치를 발견할 것으로 기대합니다.