Desarrollo de un sistema de visualización fluorescente para nódulos de cáncer de pulmón no visibles (RECOGNISE)

El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en la Unión Europea (UE) (267.000 muertes/año) y el cuarto cáncer más común (321.000 nuevos casos/año). Hasta la fecha, la cirugía radical sigue siendo la mejor opción curativa en pacientes con cáncer de pulmón en etapa temprana. Además, los programas de detección del cáncer han dado lugar a diagnósticos frecuentes de lesiones pulmonares indeterminadas, muchas de las cuales requieren biopsia quirúrgica para el diagnóstico y la intervención.

Por ejemplo, los datos disponibles mostraban que el 5,9 % de la población europea mayor de 15 años consumía al menos 20 cigarrillos al día (8,4 % en la población masculina), y alrededor del 12,6 % consumía menos de 20. Los estudios recientes de detección de cáncer de pulmón documentaron una prevalencia de nódulos pulmonares indeterminados de hasta el 50% en fumadores de alto riesgo, con una tasa de detección de cáncer en la población general examinada del 1%. Curiosamente, el 69% de los cánceres de pulmón detectados mediante pruebas de detección se detectaron en las primeras etapas IA o IB.

Finalmente, los estudios sobre detección del cáncer de pulmón, como el ensayo NELSON, mostraron una reducción del 26% en las muertes por cáncer de pulmón a los 10 años. El impacto social potencial del presente proyecto está vinculado al establecimiento de este programa de detección en Europa. Se podría estimar que si se aplicara en la población europea de alto riesgo (es decir, grandes fumadores), la detección podría identificar 3,5 millones de nódulos pulmonares indeterminados, de los cuales 250.000 son cáncer de pulmón en etapa temprana. [2] Por lo tanto, el uso del rastreador NIR que proponen los investigadores podría dar consentimiento a una cirugía mínimamente invasiva en este escenario como procedimiento diagnóstico y terapéutico. En consecuencia, podría determinar la reducción del tiempo hasta el diagnóstico, la morbilidad, la mortalidad y los costos de los cuidados postoperatorios asociados a procedimientos quirúrgicos más invasivos.

Hasta la fecha, la resección anatómica pulmonar con linfadenectomía sigue siendo la mejor opción curativa en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en estadio temprano. Además, los programas de detección del cáncer han dado lugar a diagnósticos frecuentes de pulmones indeterminados, y muchos de ellos requieren biopsia quirúrgica para el diagnóstico y la intervención.

Sin embargo, el aumento de la utilización de procedimientos mínimamente invasivos (por ejemplo, cirugía torácica asistida por video -VATS- y cirugía torácica asistida por robot -RATS-) sigue siendo obligatorio para reducir la importante morbilidad de la cirugía clásica, el trauma quirúrgico, para preservar la función de los órganos y mejorar la calidad de vida del paciente. Sin embargo, la cirugía mínimamente invasiva representa el abordaje quirúrgico de elección en menos del 40% de las resecciones anatómicas pulmonares realizadas en Europa. Uno de los problemas importantes que dificultan la aplicación de VATS y RATS a la mayoría de los pacientes con NSCLC en etapa temprana es la dificultad de reconocer los nódulos pulmonares ubicados profundamente en el parénquima pulmonar y, en consecuencia, no visibles con el sistema de cámara tradicional. De hecho, VATS y RATS no permiten la palpación pulmonar manual, lo que hace problemática la localización del nódulo pulmonar no superficial.

Se han desarrollado varios enfoques para mejorar la localización de nódulos pulmonares indeterminados y disminuir el tiempo hasta el diagnóstico y la tasa de conversión a cirugía abierta. Sin embargo, ninguno de ellos es 100% sensible o está exento de complicaciones, también de grado severo.

Se están empleando numerosos métodos preoperatorios, incluidas técnicas de colocación percutánea guiada por TC, que abarcan el uso de microespirales, alambres con gancho y alambres en espiral. Estos dispositivos pueden ayudar a la localización de nódulos durante procedimientos pulmonares mínimamente invasivos; sin embargo, podrían desplazarse fácilmente durante el transporte y posicionamiento del paciente, las atelectasias intraoperatorias, la ventilación unipulmonar y la manipulación del cirujano. Además, algunas localizaciones del pulmón como el ápice, cerca del diafragma, y ​​la proximidad del mediastino y los grandes vasos. Además, todas estas técnicas de localización preoperatoria requieren dos procedimientos diferentes, uno para la colocación de derivación guiada por TC y otro para el tratamiento quirúrgico. Finalmente, la tasa de neumotórax, hemorragia y enfisema subcutáneo no es insignificante, y es obligatorio evitar estas complicaciones en varios subgrupos de pacientes. Otros métodos preoperatorios incluyen el uso de colorantes con azul de metileno o fluorescentes. [8] Sin embargo, la precisión de la tinción del área objetivo se ve muy afectada por el tiempo entre el marcado del tumor y la toracoscopia. En particular, el impacto significativo está en la dificultad en la visualización del tinte durante la operación, la información limitada sobre la profundidad de la lesión y la rápida difusión del tinte en el parénquima pulmonar circundante entre el momento de la inyección y la cirugía. Es de destacar que el azul de metileno tiene una aplicación limitada en pacientes con pigmentación antracótica. Además, también estas técnicas requieren dos procedimientos para el diagnóstico y el tratamiento. Por último, estos procedimientos siguen siendo complicados por el riesgo de neumotórax, hemorragia, embolia aérea con tinte y accidente cerebrovascular, y casos de anafilaxia letal al tinte de elección.

Por otro lado, la estadificación clínica preoperatoria y la planificación quirúrgica se basan en imágenes preoperatorias tomadas antes de la cirugía, ya sea mediante tomografía computarizada (TC), tomografía por emisión de positrones (PET) o resonancia magnética (RM). Estas evaluaciones de imágenes preoperatorias con frecuencia subestiman la afectación de los ganglios linfáticos y las localizaciones secundarias. Esto da como resultado una eclipsación del estadio después de la resección quirúrgica que oscila entre el 9 y el 24 % en el cáncer de pulmón en estadio I clínico. [10, 11] Sin embargo, el sistema actual de imágenes intraoperatorias, basado en la inyección directa de un rastreador en la masa tumoral principal, demostró una limitación sustancial en el cáncer de pulmón. Esto se debe principalmente a la ubicación más profunda del ganglio linfático, generalmente profundamente insertado en el tejido adiposo normal, y al sistema de drenaje irregular de los ganglios linfáticos en la región respiratoria.

En este contexto, las imágenes de fluorescencia intraoperatorias pueden mejorar la identificación en tiempo real de células cancerosas durante procedimientos quirúrgicos mínimamente invasivos. Esto podría superar la dificultad de encontrar nódulos cancerosos ubicados profundamente en el parénquima pulmonar, no visibles en la superficie del tejido normal no afectado. La detección de fluorescencia por infrarrojo cercano (NIR) (700-1000 nm) evita la interferencia natural de la fluorescencia de fondo de las biomoléculas, lo que proporciona un alto contraste entre los tejidos objetivo y los de fondo en animales pequeños. Los fluoróforos NIR tienen un rango dinámico más completo y una fluorescencia de fondo mínima debido a una dispersión reducida en comparación con la detección de fluorescencia visible. Sin embargo, el método convencional de verde de indocianina (ICG) de infrarrojo cercano (NIR) demostró una limitación significativa en el reconocimiento profundo del cáncer, principalmente debido a su penetración intrínseca en el tejido a baja profundidad. De manera similar, el abordaje ganglionar centinela realizado mediante el método ICG resultó ineficaz, principalmente debido a la inespecificidad del rastreador y a la vía irregular del drenaje de los ganglios linfáticos pulmonares.

El IRDye® 800CW es un fluoróforo NIR de tipo indocianina con absorción máxima a 775 nm y emisión de excitación máxima a 796 nm. Proporciona un rendimiento cuántico del 9% con un coeficiente de extinción de 242.000 M-1cm-1. Tiene un peso molecular de 962 Da. El IRDye® 800CW demostró una mayor penetración en el tejido en comparación con otros tintes NIR.

El factor de crecimiento epidérmico (EGF) es una citocina de 53 aminoácidos (6,2 kDa) secretada por células ectodérmicas, monocitos, riñones y glándulas duodenales. EGF estimula el crecimiento de células epidérmicas y epiteliales. El EGF y al menos otros siete factores de crecimiento y sus quinasas receptoras transmembrana desempeñan funciones esenciales en la proliferación celular, invasión, metástasis, neovascularización, adhesión, migración, diferenciación e inhibición de la apoptosis. La familia de receptores de EGF (EGFR) consta de cuatro receptores transmembrana, que incluyen EGFR (HER1/erbB-1), HER2 (erbB-2/neu), HER3 (erbB-3) y HER4 (erbB-4); y comúnmente se sobreexpresa en el cáncer de pulmón. Cetuximab es un anticuerpo monoclonal capaz de inhibir y degradar el EGFR. Administrado mediante infusión intravenosa (IV), Cetuximab se une al EGFR y detiene la unión y activación de las vías de señalización posteriores. Además, como publicaron anteriormente los investigadores, la mutación del EGFR está relacionada con fenómenos de omisión de metástasis (es decir, afectación patológicamente comprobada de los ganglios linfáticos mediastínicos en ausencia de enfermedad de los ganglios linfáticos intrapulmonares o hiliares).

La combinación con el anticuerpo monoclonal clínicamente aprobado antifactor de crecimiento epidérmico EGFR Cetuximab (Cetuximab-IRDye800) ha mostrado resultados prometedores como rastreador específico en otros tipos de cáncer (es decir, cerebro, páncreas, cabeza y cuello). Los investigadores plantean la hipótesis de que el uso de Cetuximab-IRDye800 durante procedimientos quirúrgicos mínimamente invasivos para el cáncer de pulmón podría superar la limitación demostrada por ICG y las estrategias de localización tradicionales (p. ej., bobina, gancho, inyección intratumoral de tinte). Los investigadores esperan validar utilizando un rastreador óptimo que pueda aplicarse fácilmente intraoperatoriamente durante procedimientos quirúrgicos pulmonares mínimamente invasivos. Los investigadores esperan definir la ventana de tiempo óptima y la dosis óptima de administración del rastreador. Los investigadores esperan descubrir una localización neoplásica en los ganglios linfáticos y el parénquima pulmonar que no es predecible antes de la operación.