Développement d'un système de visualisation fluorescente pour les nodules non visibles du cancer du poumon (RECOGNISE)

Le cancer du poumon est la première cause de décès par cancer dans l'Union européenne (UE) (267 000 décès/an) et le quatrième cancer le plus répandu (321 000 nouveaux cas/an). À ce jour, la chirurgie radicale reste la meilleure option curative chez les patients atteints d’un cancer du poumon à un stade précoce. De plus, les programmes de dépistage du cancer ont conduit à des diagnostics fréquents de lésions pulmonaires indéterminées, dont beaucoup nécessitent une biopsie chirurgicale pour le diagnostic et l'intervention.

Par exemple, les données disponibles montrent que 5,9 % de la population européenne de plus de 15 ans consomment au moins 20 cigarettes par jour (8,4 % dans la population masculine) et qu'environ 12,6 % en consomment moins de 20. Les récentes études de dépistage du cancer du poumon ont documenté une prévalence de nodules pulmonaires indéterminés pouvant atteindre 50 % chez les fumeurs à haut risque, avec un taux de détection du cancer dans la population globale dépistée de 1 %. Il est fascinant de constater que 69 % des cancers du poumon détectés par le dépistage ont été détectés au stade précoce IA ou IB.

Enfin, des études sur le dépistage du cancer du poumon, comme l'essai NELSON, ont montré une réduction de 26 % des décès par cancer du poumon à 10 ans. L'impact social potentiel du présent projet est lié à la mise en place de ce programme de dépistage en Europe. On pourrait estimer que s’il était appliqué à la population européenne à haut risque (c’est-à-dire les grands fumeurs), le dépistage pourrait identifier 3,5 millions de nodules pulmonaires indéterminés, dont 250 000 sont des cancers du poumon à un stade précoce. [2] Par conséquent, l'utilisation du tracker NIR proposé par les enquêteurs pourrait consentir à une chirurgie mini-invasive dans ce scénario en tant que procédure diagnostique et thérapeutique. Par conséquent, cela pourrait déterminer la réduction du délai de diagnostic, de la morbidité, de la mortalité et des coûts des soins postopératoires associés à des procédures chirurgicales plus invasives.

À ce jour, la résection anatomique pulmonaire avec lymphadénectomie reste la meilleure option curative chez les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules à un stade précoce. De plus, les programmes de dépistage du cancer ont conduit à des diagnostics fréquents de poumons indéterminés, dont beaucoup nécessitent une biopsie chirurgicale pour le diagnostic et l'intervention.

Néanmoins, l'augmentation du recours à des procédures mini-invasives (par exemple, chirurgie thoracique vidéo-assistée -VATS- et chirurgie thoracique assistée par robot -RATS-) reste obligatoire afin de réduire la morbidité importante de la chirurgie classique, le traumatisme chirurgical, à préserver le fonctionnement des organes et améliorer la qualité de vie des patients. Néanmoins, la chirurgie mini-invasive représente l'approche chirurgicale de choix dans moins de 40 % des résections anatomiques pulmonaires réalisées en Europe. L’un des problèmes importants qui entravent l’application du SVAV et du RATS à la plupart des patients atteints d’un CPNPC à un stade précoce est la difficulté de reconnaître les nodules pulmonaires situés profondément dans le parenchyme pulmonaire et, par conséquent, non visibles avec le système de caméra traditionnel. En effet, les SVAV et les RATS n'acceptent pas la palpation pulmonaire manuelle, ce qui rend problématique la localisation du nodule pulmonaire non superficiel.

Plusieurs approches ont été développées pour améliorer la localisation des nodules pulmonaires indéterminés et réduire le délai de diagnostic et le taux de conversion en chirurgie ouverte. Néanmoins, aucun d’entre eux n’est sensible à 100 % ou sans complications, même sévères.

De nombreuses méthodes préopératoires sont utilisées, y compris les techniques de placement percutanées guidées par tomodensitométrie, englobant l'utilisation de microbobines, de fils à crochets et de fils en spirale. Ces dispositifs peuvent prendre en charge la localisation des nodules lors d'interventions pulmonaires mini-invasives ; néanmoins, ils pourraient être facilement déplacés pendant le transport et le positionnement du patient, l'atélectasie peropératoire, la ventilation pulmonaire unique et la manipulation du chirurgien. De plus, certains endroits du poumon comme l'apex, à proximité du diaphragme, ainsi que la proximité du médiastin et des gros vaisseaux. De plus, toutes ces techniques de localisation préopératoires nécessitent deux procédures différentes, une pour le placement de référence guidé par scanner et une pour le traitement chirurgical. Enfin, les taux de pneumothorax, d'hémorragies et d'emphysèmes sous-cutanés ne sont pas négligeables, et ces complications sont obligatoires à éviter dans plusieurs sous-groupes de patients. D'autres méthodes préopératoires incluent l'utilisation d'un marquage colorant au bleu de méthylène ou au fluorescent. [8] Néanmoins, la précision de la coloration de la zone ciblée est grandement affectée par le temps écoulé entre le marquage de la tumeur et la thoracoscopie. En particulier, l'impact significatif concerne la difficulté de visualisation du colorant pendant l'opération, les informations limitées sur la profondeur de la lésion et la diffusion rapide du colorant dans le parenchyme pulmonaire environnant entre le moment de l'injection et la chirurgie. Il convient de noter que le bleu de méthylène a une application limitée chez les patients présentant une pigmentation anthracotique. De plus, ces techniques nécessitent également deux procédures de diagnostic et de traitement. Enfin, ces procédures restent compliquées par les risques de pneumothorax, d'hémorragie, d'embolie gazeuse due au colorant, d'accident vasculaire cérébral et de cas d'anaphylaxie mortelle au colorant de choix.

D'autre part, la stadification clinique préopératoire et la planification chirurgicale sont basées sur des images préopératoires prises avant la chirurgie, soit par tomodensitométrie (TDM), tomographie par émission de positons (TEP) ou imagerie par résonance magnétique (IRM). Ces évaluations d'imagerie préopératoires sous-estiment fréquemment l'atteinte ganglionnaire et les localisations secondaires. Cela se traduit par un surclassement après résection chirurgicale allant de 9 à 24 % dans le cancer du poumon de stade clinique I. [10, 11] Néanmoins, le système actuel d'imagerie peropératoire, basé sur l'injection directe d'un tracker dans la masse tumorale principale, a démontré une limitation importante dans le cancer du poumon. Ceci est principalement dû à la localisation plus profonde du ganglion lymphatique, généralement profondément engagé dans le tissu adipeux normal, et au système de drainage irrégulier des ganglions lymphatiques dans la région respiratoire.

Dans ce contexte, l’imagerie par fluorescence peropératoire peut améliorer l’identification en temps réel des cellules cancéreuses lors d’interventions chirurgicales mini-invasives. Cela pourrait surmonter la difficulté de trouver des nodules cancéreux situés profondément dans le parenchyme pulmonaire, non visibles à la surface des tissus normaux et non impliqués. La détection de fluorescence dans le proche infrarouge (NIR) (700-1 000 nm) évite l’interférence naturelle de fluorescence de fond des biomolécules, ce qui fournit un contraste élevé entre la cible et les tissus de fond chez les petits animaux. Les fluorophores NIR ont une plage dynamique plus complète et une fluorescence de fond minimale en raison d'une diffusion réduite par rapport à la détection par fluorescence visible. Cependant, la méthode conventionnelle au vert d'indocyanine (ICG) conventionnelle dans le proche infrarouge (NIR) a démontré une limitation significative dans la reconnaissance profonde du cancer, principalement en raison de sa pénétration intrinsèque dans les tissus à faible profondeur. De même, l’approche sentinelle ganglionnaire menée par la méthode ICG s’est avérée inefficace, principalement en raison de la non-spécificité du tracker et du trajet irrégulier du drainage ganglionnaire pulmonaire.

L'IRDye® 800CW est un fluorophore NIR de type indocyanine avec un pic d'absorption à 775 nm et un pic d'émission d'excitation à 796 nm. Il offre un rendement quantique de 9 % avec un coefficient d'extinction de 242 000 M-1cm-1. Son poids moléculaire est de 962 Da. L'IRDye® 800CW a démontré une pénétration tissulaire améliorée par rapport aux autres colorants NIR.

Le facteur de croissance épidermique (EGF) est une cytokine de 53 acides aminés (6,2 kDa) sécrétée par les cellules ectodermiques, les monocytes, les reins et les glandes duodénales. L'EGF stimule la croissance des cellules épidermiques et épithéliales. L'EGF et au moins sept autres facteurs de croissance et leurs récepteurs kinases transmembranaires jouent un rôle essentiel dans la prolifération cellulaire, l'invasion, les métastases, la néovascularisation, l'adhésion, la migration, la différenciation et l'inhibition de l'apoptose. La famille des récepteurs EGF (EGFR) comprend quatre récepteurs transmembranaires, notamment EGFR (HER1/erbB-1), HER2 (erbB-2/neu), HER3 (erbB-3) et HER4 (erbB-4) ; et est couramment surexprimé dans le cancer du poumon. Le cétuximab est un anticorps monoclonal capable d'inhiber et de dégrader l'EGFR. Administré par perfusion intraveineuse (IV), le cétuximab se lie à l'EGFR et arrête la liaison et l'activation des voies de signalisation en aval. De plus, comme les chercheurs l'ont publié précédemment, la mutation de l'EGFR est liée à des phénomènes de sauts métastasiques (c'est-à-dire une atteinte des ganglions lymphatiques médiastinaux pathologiquement prouvée en l'absence de maladie des ganglions lymphatiques intrapulmonaires ou hilaires).

La combinaison avec l'anticorps monoclonal anti-facteur de croissance épidermique EGFR Cetuximab (Cetuximab-IRDye800) approuvé en clinique a montré des résultats prometteurs en tant que tracker spécifique dans d'autres types de cancer (c'est-à-dire le cerveau, le pancréas, la tête et le cou). Les enquêteurs émettent l'hypothèse que l'utilisation du Cetuximab-IRDye800 lors d'interventions chirurgicales mini-invasives pour le cancer du poumon pourrait surmonter la limitation démontrée par l'ICG et les stratégies de localisation traditionnelles (par exemple, spirale, crochet, injection intra-tumorale de colorant). Les enquêteurs s'attendent à valider l'utilisation d'un tracker optimal qui peut être facilement appliqué en peropératoire lors d'interventions chirurgicales pulmonaires mini-invasives. Les enquêteurs s'attendent à définir la fenêtre temporelle optimale et la dose optimale d'administration du tracker. Les enquêteurs s'attendent à découvrir une localisation néoplasique dans les ganglions lymphatiques et le parenchyme pulmonaire non prévisible en préopératoire.