Fluoresoivan visualisointijärjestelmän kehittäminen näkymättömille keuhkosyövän kyhmyille (RECOGNISE)

Keuhkosyöpä on johtava syöpäkuolemien syy Euroopan unionissa (EU) (267 000 kuolemaa vuodessa) ja neljänneksi yleisin syöpä (321 000 uutta tapausta vuodessa). Toistaiseksi radikaali leikkaus on edelleen paras hoitovaihtoehto potilaille, joilla on varhaisvaiheen keuhkosyöpä. Lisäksi syövän seulontaohjelmat ovat johtaneet toistuviin määrittämättömien keuhkovaurioiden diagnosointiin, joista monet vaativat kirurgisen biopsian diagnoosia ja toimenpiteitä varten.

Saatavilla olevat tiedot osoittivat esimerkiksi, että 5,9 prosenttia yli 15-vuotiaista Euroopan väestöstä kulutti vähintään 20 savuketta päivässä (8,4 prosenttia miesväestöstä) ja noin 12,6 prosenttia alle 20 savuketta. Äskettäiset keuhkosyövän seulontatutkimukset dokumentoivat määrittelemättömien keuhkokyhmyjen esiintyvyyden jopa 50 % riskialttiiden tupakoitsijoiden keskuudessa, ja syövän havaitsemisprosentti koko seulotun väestön osalta oli 1 %. Kiehtovaa on, että 69 % näytöllä havaituista keuhkosyövistä havaittiin varhaisessa vaiheessa IA tai IB.

Lopuksi keuhkosyövän seulontatutkimukset, kuten NELSON-tutkimus, osoittivat keuhkosyöpäkuolemien vähentyneen 26 % 10 vuoden kohdalla. Tämän projektin mahdolliset sosiaaliset vaikutukset liittyvät tämän seulontaohjelman perustamiseen Euroopassa. Voidaan arvioida, että jos seulontaa sovellettaisiin korkean riskin eurooppalaiseen väestöön (eli paljon tupakoiviin), se voisi tunnistaa 3,5 miljoonaa määrittelemätöntä keuhkokyhmyä, joista 250 000 on varhaisen vaiheen keuhkosyöpää. [2] Siksi tutkijat ehdottavat, että käyttämällä NIR-seurantaa voitaisiin hyväksyä minimaalisesti invasiivinen leikkaus tässä skenaariossa diagnostisena ja terapeuttisena toimenpiteenä. Näin ollen se voisi määrittää diagnoosiin kuluvan ajan lyhenemisen, sairastuvuuden, kuolleisuuden ja leikkauksen jälkeisen hoidon kustannukset, jotka liittyvät invasiivisempiin kirurgisiin toimenpiteisiin.

Toistaiseksi keuhkojen anatominen resektio lymfadenektomialla on edelleen paras hoitovaihtoehto potilaille, joilla on varhaisen vaiheen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. Lisäksi syövän seulontaohjelmat ovat johtaneet toistuviin määrittämättömien keuhkojen diagnoosiin, joista monet ovat vaatineet kirurgisen biopsian diagnoosia ja toimenpiteitä varten.

Siitä huolimatta minimaalisesti invasiivisten toimenpiteiden (esim. videoavusteinen rintakehäkirurgia -VATS- ja robottiavusteinen rintakehäkirurgia -RATS-) käytön lisääminen on edelleen pakollista, jotta voidaan vähentää klassisen leikkauksen, kirurgisen trauman, merkittävää sairastuvuutta. elinten toiminnan säilyttäminen ja potilaan elämänlaadun parantaminen. Siitä huolimatta minimaalisesti invasiivinen leikkaus on suosituin kirurginen lähestymistapa alle 40 prosentissa Euroopassa tehdyistä keuhkojen anatomisista leikkauksista. Yksi merkittävistä ongelmista, jotka haittaavat VATS:n ja RATS:n soveltamista useimmille varhaisen vaiheen NSCLC-potilaille, on vaikea tunnistaa keuhkojen kyhmyjä, jotka sijaitsevat syvällä keuhkojen parenkyymassa ja eivät siten näy perinteisellä kamerajärjestelmällä. VATS ja RATS eivät todellakaan hyväksy manuaalista keuhkojen tunnustelua, mikä tekee ei-pinnallisen keuhkokyhmyn paikallistamisesta ongelmallista.

Useita lähestymistapoja on kehitetty parantamaan määrittelemättömien keuhkokyhmyjen sijaintia ja lyhentämään diagnoosiin kuluvaa aikaa ja nopeuttamaan siirtymistä avoimeen leikkaukseen. Kuitenkaan mikään näistä ei ole 100 % herkkä tai ilman komplikaatioita, myös vakavia.

Käytössä on lukuisia preoperatiivisia menetelmiä, mukaan lukien perkutaaniset CT-ohjatut sijoitustekniikat, jotka sisältävät mikrokelojen, koukkulankojen ja spiraalilankojen käytön. Nämä laitteet voivat tukea kyhmyjen paikallistamista minimaalisesti invasiivisten keuhkotoimenpiteiden aikana; Siitä huolimatta ne voidaan helposti siirtää potilaan kuljetuksen ja paikantamisen, intraoperatiivisen atelektaasin, yhden keuhkon ventilaation ja kirurgin manipuloinnin aikana. Lisäksi jotkut paikat keuhkojen kärjenä, lähellä palleaa ja välikarsinan ja suurten suonien läheisyys. Lisäksi kaikki nämä preoperatiiviset lokalisointitekniikat vaativat kaksi erilaista toimenpidettä, toisen TT-ohjattua lähetettä varten ja toisen kirurgista hoitoa varten. Lopuksi ilmarinta, verenvuoto ja ihonalainen emfyseema eivät ole merkityksettömiä, ja nämä komplikaatiot on pakollista välttää useissa potilasalaryhmissä. Muut preoperatiiviset menetelmät käsittävät väriaineen käytön metyleenisinisellä tai fluoresoivalla väriaineella. [8] Kuitenkin kohdealueen värjäytymisen tarkkuuteen vaikuttaa suuresti aika kasvaimen merkinnän ja torakoskopian välillä. Erityisesti merkittävä vaikutus on vaikeuteen väriaineen visualisoinnissa leikkauksen aikana, rajoitettuun tietoon leesion syvyydestä ja väriaineen nopeasta diffuusiosta ympäröivään keuhkojen parenkyymiin injektioajan ja leikkauksen välillä. On huomattava, että metyleenisinistä on rajoitettu käyttö potilailla, joilla on antrakoottinen pigmentaatio. Lisäksi myös nämä tekniikat vaativat kaksi menettelyä diagnoosia ja hoitoa varten. Lopuksi näitä toimenpiteitä vaikeuttavat ilmarintakehän, verenvuodon, väriaineembolian ja aivoverisuonionnettomuuden riski sekä tapaukset, joissa valitulle väriaineelle aiheutuu tappava anafylaksia.

Toisaalta kliininen preoperatiivinen staging ja leikkaussuunnittelu perustuvat ennen leikkausta otettuihin ennen leikkausta otettuihin kuviin joko tietokonetomografialla (CT), positroniemissiotomografialla (PET) tai magneettikuvauksella (MRI). Näissä leikkausta edeltävissä kuvantamistutkimuksissa aliarvioitiin usein imusolmukkeiden osallistuminen ja toissijaiset lokalisaatiot. Tämä johtaa kliinisen vaiheen I keuhkosyövän nousuun kirurgisen resektion jälkeen, joka vaihtelee 9-24 %. [10, 11] Siitä huolimatta nykyinen leikkauksensisäinen kuvantamisjärjestelmä, joka perustuu seurantalaitteen suoraan ruiskeen pääasialliseen kasvainmassaan, osoitti merkittävän rajoituksen keuhkosyöpään. Tämä johtuu pääasiassa imusolmukkeen syvemmästä sijainnista, joka on yleensä syvästi sitoutunut normaaliin rasvakudokseen, ja epäsäännöllisestä imusolmukkeiden tyhjennysjärjestelmästä hengitystiealueella.

Tässä yhteydessä intraoperatiivinen fluoresenssikuvaus voi parantaa syöpäsolujen reaaliaikaista tunnistamista minimaalisesti invasiivisten kirurgisten toimenpiteiden aikana. Tämä voisi ratkaista vaikeuden löytää syöpäkyhmyjä, jotka sijaitsevat syvällä keuhkojen parenkyymassa, jotka eivät näy normaalin, kudosten pinnalla. Lähi-infrapuna (NIR) fluoresenssin (700-1 000 nm) havaitseminen välttää biomolekyylien luonnollisen taustafluoresenssihäiriön, mikä tarjoaa suuren kontrastin kohde- ja taustakudosten välillä pienissä eläimissä. NIR-fluoroforeilla on kattavampi dynaaminen alue ja minimaalinen taustafluoresenssi, koska sironta on vähentynyt verrattuna näkyvään fluoresenssin havaitsemiseen. Perinteinen lähi-infrapuna (NIR) indosyaniinivihreä (ICG) -menetelmä osoitti kuitenkin merkittävän rajoituksen syvän syövän tunnistamisessa, mikä johtui pääasiassa sen luontaisesta matalasyvyinen kudostunkeutuminen. Vastaavasti ICG-menetelmällä suoritettu imusolmukkeiden vartijalähestymistapa osoittautui tehottomaksi pääasiassa seurannan epäspesifisyyden ja keuhkojen imusolmukkeiden tyhjennysreitin epäsäännöllisyyden vuoksi.

IRDye® 800CW on indosyaniinityyppinen NIR-fluorofori, jonka huippuabsorptio aallonpituudella 775 nm ja viritysemissiohuippu 796 nm:ssä. Se tarjoaa 9 %:n kvanttisaannon ekstinktiokertoimella 242 000 M-1cm-1. Sen molekyylipaino on 962 Da. IRDye® 800CW osoitti parannetun tunkeutumisen kudoksiin verrattuna muihin NIR-väreihin.

Epidermaalinen kasvutekijä (EGF) on 53 aminohapon sytokiini (6,2 kDa), jota ektodermiset solut, monosyytit, munuaiset ja pohjukaissuolen rauhaset erittävät. EGF stimuloi orvaskeden ja epiteelisolujen kasvua. EGF ja ainakin seitsemän muuta kasvutekijää ja niiden transmembraanireseptorikinaaseja näyttelevät olennaisia ​​rooleja solujen lisääntymisessä, invaasiossa, etäpesäkkeissä, uudissuonituksissa, adheesiossa, migraatiossa, erilaistumisessa ja apoptoosin estämisessä. EGF-reseptori (EGFR) -perhe koostuu neljästä transmembraanisesta reseptorista, joihin kuuluvat EGFR (HER1/erbB-1), HER2 (erbB-2/neu), HER3 (erbB-3) ja HER4 (erbB-4); ja se on yleisesti yli-ilmentynyt keuhkosyövässä. Setuksimabi on monoklonaalinen vasta-aine, joka pystyy estämään ja hajottamaan EGFR:ää. Laskimonsisäisellä infuusiolla (IV) annettu setuksimabi sitoutuu EGFR:ään ja pysäyttää myöhempien signaalireittien sitoutumisen ja aktivoitumisen. Lisäksi, kuten tutkijat ovat aiemmin julkaisseet, EGFR-mutaatio liittyy ohitusmetastaasiilmiöihin (eli patologisesti todistettu välikarsinaimusolmukkeiden osallistuminen keuhkonsisäisen tai hilarisen imusolmukkeen sairauden puuttuessa).

Yhdistelmä kliinisesti hyväksytyn monoklonaalisen anti-epidermaalisen kasvutekijän EGFR Setuksimabin (Cetuximab-IRDye800) kanssa on osoittanut lupaavia tuloksia spesifisenä seurantaaineena muissa syöpätyypeissä (eli aivoissa, haimassa, päässä ja kaulassa). Tutkijat olettavat, että Cetuximab-IRDye800:n käyttäminen keuhkosyövän minimaalisesti invasiivisten kirurgisten toimenpiteiden aikana voisi voittaa ICG:n ja perinteisten lokalisointistrategioiden (esim. kierukan, koukun, väriaineen intratumoraalisen injektion) osoittaman rajoituksen. Tutkijat odottavat validoivansa käyttämällä optimaalista seurantalaitetta, jota voidaan helposti käyttää intraoperatiivisesti minimaalisesti invasiivisten keuhkokirurgisten toimenpiteiden aikana. Tutkijat odottavat määrittelevänsä seurantalaitteen optimaalisen aikaikkunan ja optimaalisen annoksen. Tutkijat odottavat löytävänsä neoplastisen lokalisoinnin imusolmukkeista ja keuhkojen parenkyymistä, jota ei voida ennustaa ennen leikkausta.