新型コロナウイルス感染症に対する粘膜免疫反応を分析する方法の開発と認定 (MUCOVID)

SARS-CoV-2 は当初、上気道の空気感染を引き起こし、肺に到達すると、COVID-19 として知られる重篤な急性呼吸器疾患を引き起こします。

このウイルスの攻撃に対する微生物の反応は、最初は呼吸器粘膜に向けられます。

この粘膜反応は複雑であり、さまざまなレベルの活動が相互作用します。機械的活動は、感染性病原体に対する障壁として機能する粘液の分泌を伴います。ウイルス粒子の分解に寄与する酵素とサイトカインの生成を伴う物理化学的活動。特異的な体液性免疫活性は、粘膜レベルでの分泌型 IgA 型免疫グロブリンの産生を伴い、宿主細胞へのウイルスの侵入をブロックする中和活性を伴います。

これらの自然免疫機構と適応免疫機構は、その体液性および細胞成分とともに、粘膜バリア機能において重要な役割を果たします。 したがって、粘膜免疫は、呼吸器ウイルス感染症に対する適切な初期および長期の免疫応答に不可欠です。

SARS-CoV-2 は、らせん状のキャプシドと約 30,000 ヌクレオチドからなるゲノムを持つエンベロープウイルスです。 このゲノムは、スパイクの S タンパク質やヌクレオカプシドの N タンパク質など、ビリオン形成に必須のいくつかのタンパク質をコードしています。

ウイルスの S タンパク質は、宿主細胞のアンジオテンシン変換酵素 2 (ACE2) に結合します。 したがって、ACE2 は、ウイルスの細胞への侵入を媒介し、宿主での免疫応答を引き起こすウイルス受容体として機能します。 このプロテイン S は中和抗体応答の主なターゲットです。 プロテイン S の変異は、感染と抗体に対する感受性に影響を与えるさまざまな表現型を持つ SARS-CoV-2 の変異体の出現の原因となっています。

N タンパク質は、ウイルスの複製や細胞シグナル伝達経路の調節にも関与する、免疫原性の高い糖タンパク質です。 ビリオンの構築中に、N タンパク質はウイルス RNA に結合し、らせん状のヌクレオカプシドの形成を引き起こします。 この N タンパク質はすべての SARS-CoV-2 変異体で高度に保存されているため、このウイルスに対する普遍的な防御における興味深い標的となる可能性があります。

呼吸器感染症が発生した場合、粘膜免疫系の刺激により、分泌型免疫グロブリン、主に分泌型 IgA の放出による体液性反応が引き起こされます。 IgA の主な役割は、ウイルスが体全体に広がるのを防ぐことです。

一方、呼吸器感染症も主に T リンパ球によって媒介される粘膜細胞反応を引き起こします。

SARS-CoV-2 に感染すると、血液中での抗体産生 (血清抗体)、血中リンパ球の刺激、上気道での抗体産生 (粘膜抗体) などの免疫反応が引き起こされます。 血液中の定量的な抗 SARS-CoV-2 体液性反応 (血清抗体) は、さまざまな検査によって評価されています。 しかし当面は、主に抗 S IgG (スパイク タンパク質に対するもの) と抗 N IgG (ヌクレオカプシド タンパク質に対するもの) の血中濃度を測定する EIA タイプの検査に依存しています。 この応答の定性分析は、これらの抗体が中和活性を持つ能力 (中和抗体) に基づいています。

抗 SARS-CoV-2 T リンパ球の細胞応答も感染の制御に重要であると考えられます。 この T リンパ球反応を評価するための最も迅速な検査は、ELISPOT IFN-γ です。

粘膜液性反応に関しては、感染者の鼻咽頭分泌物または唾液中にウイルス特異的抗 S IgA 抗体（スパイクタンパク質に対する）が存在することがいくつかの研究で報告されています。 現在まで、SARS-CoV-2 に対する粘膜抗体、特に分泌型抗 S IgA を測定し、その中和活性を分析するために日常的に使用されている検査はありません。

したがって、私たちの研究により、SARS-CoV-2に対する粘膜免疫を分析する方法を開発および認定することが可能になります。 これらの方法は、このウイルスに対する粘膜反応を分析するために不可欠です。

これらの分析方法が検証されれば、感染に対する粘膜反応だけでなく、特に経鼻ワクチンを使用した場合に、SARS-CoV-2に対するワクチン接種によって誘発される粘膜反応の研究も可能になる。

実際、SARS-CoV-2と戦うために現在使用されているワクチンは、プロテインS（スパイク）に対する血清中和活性を誘導します。 筋肉内投与経路は全身免疫を誘導し、重篤な感染症に対する防御を提供します。 それにもかかわらず、現在のワクチンによって誘導される粘膜免疫は依然として低いままです。 経鼻投与ワクチンの開発は、特に上気道でのウイルス複製を制御して上気道を誘導し、それによって集団免疫を誘導し、ウイルスの感染を減らすことにより、より完全な防御を提供するため、興味深い手段である。