脳卒中後患者の神経四重回復モデル (NRMPSP)

A.1。 はじめに1990年から2016年の間に、脳卒中の平均生涯リスクは23％から25％に増加しました。1脳卒中は、長期の神経学的欠陥と障害をもたらした1つの疾患1,2で増加し、家族と社会の両方に負担をかけました。 脳卒中後のリハビリテーションは、毎日の機能の回復を促進するように設計されています。 以前の研究では、脳卒中による神経腫の不均一性、および臨床介入に対する神経形成反応の制約が患者のリハビリテーションの結果に影響を与えたことが明らかになりました。 たとえば、制約誘発運動療法（CIMT）後の運動機能の利益には、実質的なばらつきが存在していました。 これは、治療効果が介入のために十分に確立されていたという事実にもかかわらず発生しました。 リハビリテーションによる回復の高いばらつきにより、臨床研究者はより効果的な脳卒中リハビリテーション介入を開発するようになりました。 他の研究者は、これらの介入の観察された効果を説明するために、神経学的および臨床的バイオマーカー8-11を導き出そうとしました。

A.2。脳卒中回復CHAN（CO-I）およびPANG（CO-I）の根底にある神経可塑性は、いくつかの無作為化臨床試験を実施して、脳卒中後の患者の機能的回復を強化するための臨床介入の有効性をテストしました。 チャンと彼の同僚は、モーター再学習理論に基づいて機能トレーニングプログラムを設計しました。これは、通常の慣行と比較して、モーター機能が大幅に優れていることを示し、日常生活の活動におけるより高いレベルのパフォーマンスを示しました。 2番目の試験は、自主規制学習トレーニングを含む6週間の介入でした。 脳卒中後の患者は、洗濯や料理などの一般的な日常活動のチャンク、精神的リハーサル、および自己調節の実践を学びました。 通常の慣行を受けた人と比較して、自己規制学習グループの患者は、訓練された日々のタスクと訓練を受けていないタスクの両方で、大幅に優れたパフォーマンスを示しました。 さらに重要なことに、訓練されていないタスクの結果は、実験グループの患者がトレーニングから学んだことを新しいタスクのコンテキストと手順に一般化することができたことを示唆しました。 より良い毎日のタスクのパフォーマンスが、患者間の運動機能の変化に関連していないことは注目に値します。 Chan（Co-​​I）と自己規制訓練で行われた同僚が、脳卒中後の患者が右上限および中間側頭に血液酸素レベル依存（Bold）シグナルの有意な増加を示したことが示された最近の脳イメージングパイロット研究では訓練されていないタスクトライアルのGyri、および左軌道前頭、前島、および前方側頭領域では、訓練されていないマイナス訓練を受けたタスクトライアル。 このパイロット研究の結果は、自己規制トレーニング後のより良いタスクパフォ​​ーマンスが意思決定、セマンティックメモリへのアクセス、および内省的な認識に関連していることを示唆しています。 これらの研究によれば、脳卒中後の機能回復は、実行機能に属する運動機能と自己規制をはるかに超えています。

PANG（CO-I）は、単一ブラインドのランダム化比較試験を実施し、モビリティと認知タスクのパフォーマンスを同時に必要とする二重タスクの介入が、二重などの慢性脳卒中の患者の結果を改善できることを示しました。タスクのパフォーマンスと転倒発生率16 A.3。 脳卒中後のリハビリテーション後の運動回復の神経構造相関は、脳卒中後の16人の患者に対して実施されたHUI（PI）が、機能的および構造的脳ネットワークの両方が運動回収に関連していることを示していることを示しています。 この変更は、患者が病院で最大3か月間従来のリハビリテーションプログラムを受けたときに発生することがわかった。 彼らには、脳卒中発症後1、3、6か月後、1週間、3か月、6か月も含まれていました。 拡散テンソルイメージングに由来する接続性の縦方向の構造的変化は、副局所上腕骨筋、争い前帯状回、上頂部上部の旋回、および粘液で観察されました（図1）。 静止状態の官能的磁気共鳴画像診断（MRI）に由来する接続性の縦方向の機能変化は、腫瘍性上側頭回、淡lid、視床でも観察されました。中帯域;パタメン;およびpallidum（図2）。 構造結果をよりよく理解するために、ニューロアーキテクチャ法を使用して、脳全体と地域のレベル17、およびリッチクラブ組織でネットワークモデルを構築しました。 リッチクラブ領域の構造接続の密度比の増加が発生しました（表1）。 これらの接続は、神経基質間の神経コミュニケーション効率の増加を反映することを目的としていました。 これに続いて、構造的および機能的な接続が脳卒中後の機能回復にどのように役立つかをテストしました。 1週間で、患者の機能的回復に有意に関連している特性が、腸内脳の局所構造脳ネットワークにおいて、中央後部後部の局所的な脳ネットワークであることがわかりました。パラセントラルロブール;中央値および前帯状脈間および被殻;および対照的な上部頭頂回、前腫、背外側上前頭回、および海馬（図3）。 1か月で、それは患者の機能的回復と有意に関連する、それは、患者の機能的回復と有意に関連する上部前頭回前部帯状回、および上部前頭回前部の局所機能脳ネットワークでした（図4）。 治療後の機能的利益は、構造脳のつながりのリッチクラブ組織とも相関していました（表2）。 このパイロット研究の結果は、この研究の仮説の設定を知らせます。 拡散テンソルイメージングから縦方向の構造的および機能的変化を定義するために、従来の分数異方性など、リッチクラブ組織などの神経アーケテクチャ法を使用することの利点は、虚血性梗塞が破壊する脳ネットワークが神経学的後遺症に起因することです。 したがって、脳の変化と回復の関係は、地域の地域の変化ではなく、ネットワークとしての脳の観点から研究されるべきです。 この研究では、神経視上法を適用して、脳卒中後の脳回復モデルを構築する予定です。

A.2とA.3を一緒に撮影した私たちの研究作業は、感覚運動皮質を超えた神経基質が脳卒中後の回復に重要な役割を果たすべきであるという概念についての洞察を提供します。 ただし、以前の脳卒中回復モデルの研究では強調されていません。 また、脳のさまざまなレベルでの構造的および機能的特徴、およびその関係の観点から脳の縦方向の変化を説明する神経因子法を使用することの利点を示します。

構造的および機能的な脳ネットワークの時空間的変化の共同特性評価は、臨床介入に応じて、ストローク後の回復の根底にあるメカニズムに関する重要な知識ギャップを埋めるでしょう。 これは、非センソルモーター皮質が回復プロセスで役割を果たす役割に特に当てはまります。 さらに、この知識は、プラスチック脳の動的な官能的な構造的接続と静的な構造的接続の間のネットワーク結合強度23によって、関係のより良い理解を提供するのに役立ちます。 この主張は、両方のタイプの脳ネットワークがリハビリテーション誘発性の回復と相関しており、したがって脳卒中後のリハビリテーションへの対応の基盤と相関していることを示すパイロット結果によってサポートされています。 この提案された研究でネットワーク結合強度を採用する理由は、以前の研究が年齢24とともに増加し、統合失調症、25特発性全身てんかん、23および白質病変の高い血管疾患で減少したことが示されたためです。 さらに重要なことは、ネットワークの結合強度は、臨床症状、25疾患、実行機能、および記憶のパフォーマンスの期間23と相関していることがわかった26 A.4。リハビリテーション誘発性回復の神経生理学的相関CIMTには、麻痺性上肢の強制使用に続いて両側上肢機能トレーニングが含まれます。 多数の研究が、脳卒中後の患者の運動能力と毎日の機能の改善に関するCIMTの有効性を報告しています。28-30 たとえば、2015年に公開された包括的なレビューでは、CIMTの臨床効果は、タスクおよびコンテキスト固有の繰り返しトレーニングの運動学習原理によってサポートできると結論付けました。 しかし、CIMTの臨床的利点にもかかわらず、CIMT誘発性回復の根底にある神経メカニズムはまだ明らかにされていません。 たとえば、CIMTの後の回答性上側頭回の動員、31 A神経基質の運動機能に直接関係しない理由はまだ不明である理由はまだ不明です。

CIMTに関する脳イメージング研究の大部分は、治療後の機能的回復が運動皮質の変化と関連していることを明らかにしました。 CIMT指定の官能的な回復は、同性運動皮質皮質32,33のサイズの増加と、一次感覚運動5,34-37、補足Motor5、運動前cortex31、および二次体性31皮質の活性化と相関していました。 機能的回復に関連する構造変化には、両側感覚運動皮質と海馬の灰白質密度の増加、38、および両側の大脳柄と池39 別の研究では、CIMT治療効果に関連する皮質脊髄トラック（CST）の内部カプセルの後肢の構造的完全性を明らかにしました。 ある研究では、CSTの虚血性損傷の程度は、梗塞量と比較してCIMT効果のより良い予測因子であることが示されました。 この研究では、CIMTは、回復モデルを構築する慢性脳卒中後患者のグループの機能的改善を誘導するための介入として使用されます。

A.5。仮説と重要性

CIMTの過程で、慢性脳卒中患者のグループにおける機能的および構造的な脳の変化の詳細な説明のために、基本的な脳回復モデルを構築することを提案します。 この目標を達成するための2つの目的が設定されています。

目的1：これらのネットワークの変化率を区別する機能的および構造的な脳ネットワークの縦方向の変化を特徴付ける。

根拠。 脳が連続的なインタラクティブな状態にあることを考慮すると、42 CIMT誘発性回復の過程で発生する神経形成変化の包括的な説明は、構造的および機能的脳ネットワークの両方が同じステレオティクスで共同でモデル化される場合にのみ意味があります」フレームワーク」（つまり、同じ脳テンプレート）。 これを達成するために、機能的な脳ネットワークの変化は、タスクベースの機能MRIではなく安静状態を使用して測定されます。 主な理由は、動機、注意のレベル、コンプライアンス、梗塞の場所など、参加者の特定のタスクテイキング行動によって、レストステートデータがあまり偏りがないことです。43-46 休憩状態のデータは、スキャン時間を短縮する必要があり、タスクベースのデータよりも取得しやすい47 これらの利点は、参加者に必要なスキャンが繰り返されるため、潜在的な離職率を下げるのに役立ちます。 ロボット療法に関する以前の研究では、亜急性または慢性脳卒中後患者のグループ間で、より良い治療誘発性機能性のゲインに関連する乳児期と対立の運動皮質の間の有意な機能的結合性が報告されました。48,49 仮説1。縦方向の変化は、CIMTの後、およびベースライン全体の感覚運動および非センソルモーター皮質の機能的および構造的接続と、1週間、4週間、3か月後に起こります。 感覚運動皮質には、一次および二次感覚運動皮質が含まれます。 非センソルモーター神経基質には、背外側前頭前野、帯状皮質、上頭部小葉、前腫、および被殻が含まれます。

インパクト。 構造的および機能的脳ネットワークの縦方向の変化の共同特性評価は、CIMTによるストローク後の回復の根底にあるメカニズムに関する重要な知識ギャップを埋めるでしょう。 結果は、さまざまな神経基質間の変化率を通知し、治療結果の個々の患者の違いを潜在的に説明する可能性があります。 さらに、結果は、CIMTまたは他の脳卒中リハビリテーション介入に応答して、機能的脳の変化と構造的脳の変化の時間的コースの潜在的な違いに光を当てます。

目的2：機能的および構造的な脳ネットワークの結合を定義し、治療の理論的根拠から日常的な機能への貢献度を定義します。 機能的および構造的ネットワークは同じ物理的脳内にあるため、両方とも機能の介入後の回復に貢献する必要があります。 同じ時点で測定され、同じ脳テンプレートで特徴付けられることが不可欠です。 この研究で採用されているニューロアーキテクチャ法には、脳脳レベルと全脳レベルで脳ネットワークを構築するためのリッチクラブ分析、および機能のモデル化については2つのタイプのネットワーク間の結合が含まれます（詳細については、セクションB.8。を参照）および構造的な脳ネットワーク関係。 カップリングは、機能的な脳のつながりと構造的な脳のつながりの間の相関を計算することにより可能になります。 仮説2。fugl-meyerモータースケールとバーテル指数を使用して測定されたCIMT関連の官能的な回復と同様に、感覚運動と非センソルモーターの組み合わせ官能性カップリングと、組み合わせた感覚運動と非センソルモーターの官能的カップリングの間には、重要な関連性が存在します。

仮説3。機能構造結合内の構造的接続は、機能的接続の活性化に影響します。 影響は促進的または抑制性があります。

インパクト。 機能的脳と構造の脳のつながりと構造の結合は、リハビリテーションによる回復の根底にある神経可塑性の代替尺度を提供します。 CIMTへの経頭蓋直接電流刺激を追加することにより、治療反応が潜在的に増加する可能性があるという事実を考えると、構造的接続と機能的接続の間の結合に関する50,51の知識は、脳刺激のための感覚運動システムを超えた新しいターゲットにさらに改善し理解するために通知されます治療反応。 これは、注意制御ネットワーク（神経基質が帯状回、下前頭回、および側頭側皮質52を含む）が、患者に多感覚刺激が提示されたときの運動課題のパフォーマンスの改善に関係しているという事実を考えると、特に重要です。 .53 以前の研究の大部分は、運動系の非侵襲的刺激に焦点を当てており、注意制御ネットワークのような非運動神経基質を考慮しませんでした。 B.研究計画と方法論B.1実験設計。 提案された研究は、慢性脳卒中後の患者の2つのグループ、すなわちCIMTを受け取る治療グループと、通常の慣行を受け取る対照マッチペアグループの縦断的研究です。 MRIスキャンと運動障害および日常活動機能の臨床評価は、CIMTの開始から4週間、4週間、および3か月後の4つの時点で行われます。

B.2。被験者。 前帯状皮質の時点での構造変化の効果サイズに基づいて、パイロット研究に集められた前帯状皮質、上部頭頂葉、前une、および被殻が集まった（セクションA.3。）。 80％およびα= 0.05、推定サンプルサイズは60です。 4つのスキャンと評価の機会の患者の離職率が20％であることを考慮して、CIMTグループの合計サンプルサイズはn = 72であり、コントロールグループのサンプルサイズはn = 36です。

B. 3。包含/除外基準。 50歳から80歳までの慢性脳卒中後の患者、および初めての虚血性脳卒中が発症後3か月以上発生したため、研究に参加するために募集されます。 慢性脳卒中後の患者を選択する理由は、自発的回復の影響を最小限に抑えることです。これは、治療誘発性回復を混乱させる可能性があります。 募集された患者は、Fugl-Meyerモータースケールを使用して測定した脳卒中のために、上肢および/または下肢に運動障害を呈する必要があります。 除外基準には、メタカルポファランジアルまたは第十頭岩体間関節の差し自発的拡張≤10°、または手首の20°以下の患者が含まれます。日常生活の活動における支援の必要性によって示されるように、深刻なバランスまたは歩行障害。モントリオール認知評価の香港バージョン（HK-MOCA）; 56または以前の脳卒中の歴史、脳新生物、頭蓋内出血、一時的な虚血攻撃、非血管性病因による拡散異常の歴史で測定された有意な認知機能低下（スコア<16）たとえば、後方可逆性脳症症候群または世界的な低酸素虚血性脳症）、または研究への積極的な参加を妨げる他の神経/精神医学的または医学的状態（例：認知症、統合失調症など）。

対照群の慢性脳卒中患者は、ベースラインでの年齢、梗塞位置、および運動状態と機能状態によってCIMTグループの患者と一致します。

B.4。 MRI。 患者のすべての脳スキャンは、香港の多技術大学の行動およびシステム神経科学（UBSN）の大学研究施設に収容された3テスラMRIスキャナー（Prisma、Siemens、Erlangen、ドイツ）を使用して実行されます。 ベースラインで4つのスキャンが行われ、治療が開始されてから1週間、4週間、3か月後に行われます。 脳スキャンプロトコルは、Harmsらに採用されたものに言及します。 aging57のヒューマンコネクタムプロジェクト。 構造スキャンは、92の拡散エンコード方向に沿って1500および3000 s/mm2のB値で、拡散加重スピンエコーエコープラナーイメージングシーケンスを使用します。 その他のイメージングパラメーターは次のとおりです。マルチバンドファクター= 4、繰り返し時間/エコー時間= 3230/89ミリ秒、視野= 210 mm、1.5 mm等方性（ギャップなし）、および取得時間= 10.7分（正と負の2つの取得があります。位相エンコード方向）。 機能スキャン（安静状態）勾配エコーエコー平面イメージングシーケンスを使用している間、患者は目を開けて休むように指示されます。 イメージングパラメーターは次のとおりです。繰り返し/エコー時間= 800/37ミリ秒、フリップ角= 52O、視野= 208 mm、2 mm等方性（ギャップなし）、ダイナミクス数= 488、および取得時間= 12.8分正と負の位相エンコードの方向に沿って）。 領域脳血流（RCBF）は、擬似連続性動脈スピン標識を使用して測定されます。 イメージングパラメーターは、ラベル後の遅延（下部スライスの場合）/ラベルの期間= 1642/1500ミリ秒、繰り返し/エコー時間= 3580/19ミリ秒、フリップ角= 90o、視野= 215 mm、2.5 mm等方性（ギャップなし（ギャップなし） ）、90ペアの標識画像と制御画像、および取得時間= 10.6分（正と負の相を負う方向に沿った2つの取得）。 構造MRIには、T1強調磁化標準化された急速勾配エコーと流体による反転回復が含まれます。 さらに、感受性、T2-、およびT2*の重み付きイメージングが取得されます。

B.5。介入。 患者は、香港のポリテクニック大学でCIMTとコントロール介入を受けます。 治療プロトコルは、Wolf et al.28,58およびWinstein et al。、59に記載されているものに言及しています。平日の1日の時間、および目覚めの時間の90％の間に非パレット肢に着用されたパッド入りの安全ミット。 対照群に割り当てられた患者は、すべての手足の柔軟性運動で構成されるPANG（CO-I）16に記載されている通常の練習プログラムと、追加の認知タスクなしで上肢の運動を強化することを受けます。 研究助手は、この研究でChan and Pang（CO-I）の監督の下で、CIMTの実施と通常の実践介入を実施します。

b.6。 臨床器具。 患者の言語、認知、運動、および機能的欠損は、4つの臨床器具を使用して評価されます。 オックスフォード認知スクリーン（HK-OCS）60の香港バージョンは、視覚的怠慢やアプラキシアなどの患者の脳卒中固有の認知障害を評価することです。 HK-MOCA56は、患者の全体的な認知機能を評価することです。 HK-OCとHK-MOCAの両方を使用して、患者を採用するためにスクリーニングします。 上部（UE-FM、フルスコア= 66）および下肢（LE-FM、フルスコア= 44）の評価を含むFugl-Meyerモータースケール（FMMS、フルスコア= 100）。上肢と下肢の両方での患者の運動回復。 Barthel Index（BI）62は、患者のセルフケアおよびメンテナンス機能の回復を評価することです。 FMMSとBIは、結果測定として使用されます。 作業療法/理学療法の研修生と研究助手は、チャンとパン（CO-I）の監督の下ですべての評価を実施します。

b.7。仮説1のデータポストプロセスと統計分析1。 全脳の区画、構造的および機能的接続の構築、ニューロアルシテクタル法を使用した分析を含むすべてのポストプロセッシングステップは、パイロット研究で使用され、以前の研究で報告されたものに言及します。63-66 機能的および構造的な脳ネットワークは、地域の脳、全脳、およびリッチクラブスケールのグラフ理論分析67およびリッチクラブ分析17を使用して構築されます。

仮説1をテストするために、線形混合モデルを使用して（1）時間の影響（ベースライン、1週間、4週間、3か月）と臨床評価のスコアと測定値に対する時間の相互作用効果をテストします。特定された脳ネットワーク内の神経基質の。 この分析では、脳ネットワーク内の神経基質測定と臨床評価のスコアは反応です。機会（4つの時点）とグループ（CIMT対コントロール）は固定変数です。患者の被験者はランダム変数を構成します。年齢、性別、脳卒中の発症後の時間、認知状態、利き手、およびセクションB.9に記載されているもの。共変量です。 線形モデルは、（2）臨床評価のスコアと特定された脳ネットワーク内の神経基質の測定値との関連をテストするためにも使用されます。 この分析では、臨床評価のスコアが回答です。ネットワーク神経基質の測定値とグループは、固定変数です。患者の被験者はランダム変数を構成します。そして、共変量は（1）の共変量と同じです。 さらに、線形モデルを使用して、（3）特定されたネットワーク内の神経基質の測定による治療の利益を予測します。 この分析では、ベースラインからの臨床評価のスコアの変化が応答です。患者の被験者はランダム変数を構成します。ベースラインでのネットワーク神経基質測定は、固定変数です。そして、共変量は（1）および（2）の共変量と同じです。

b.8。仮説2および3の構造機能接続カップリングと統計分析。ネットワークカップリング強度23は、Connectome41とも呼ばれる構造と機能の脳接続の間の相関として定義されます。 この研究では、3種類のネットワーク結合強度を強調します。（1）感覚運動皮質内、（2）非センソルモーター脳領域内、および（3）感覚運動と非センソルモーター皮質/領域の間の（3） これらの3つの強度に加えて、ネットワーク結合強度も脳全体で決定されます。 これらの4種類のネットワークカップリング強度は、1週間、4週間、および3か月でベースラインに導き出されます。

仮説2をテストするために、線形混合モデルを使用して、（1）ネットワークカップリング強度に対する時間の効果と時間の相互作用効果をテストします。 この分析では、ネットワーク結合強度（正の機能接続）が応答です。機会とグループ効果は固定変数です。被験者患者はランダム変数を構成します。そして、共変量は仮説1に含まれるものと同じです。 このモデルは、（2）臨床評価のスコアと4種類のネットワーク結合強度との関連をテストするためにも使用されます。 この分析では、臨床評価のスコアが回答です。ネットワーク結合強度（正の機能接続）とグループは固定変数です。患者の被験者はランダム変数を構成します。そして、共変量は仮説1の共変量と同じです。

仮説3をテストするには、正の関数結合と負の関数の結合の分化と、4種類のネットワークカップリング強度に対する効果をテストすることが含まれます。 統計テストは仮説2のテストと同じですが、機能的な接続タイプ（正と負）を固定変数として追加します。 モデルに陽性と陰性を追加するための理論的基礎は、タスク陰性モードネットワーク（DMN）内の神経基質の影響をタスクPosity68に考慮することです。 タスク陽性の神経基質は、意思決定やワーキングなどの高レベルの認知処理の補助として報告されています69。 対照的に、DMN内の神経基質は、他の機能的ネットワーク内のものと負の機能的接続を形成し、注意または他の認知機能の失効に関連していることがわかった70。 正と負の機能的接続の間のネットワーク結合強度の区別は、より堅牢な脳卒中回復モデルを構築するのに役立ちます。

b.9。共変量。 虚血性下皮質梗塞の負荷と位置の変動性を考慮することを目標に、この研究のすべてのデータ分析に共変量が含まれます。 Alsttot et al。中心性が高い脳領域の梗塞は、対応する脳ネットワーク71に大きな影響を与えることを示し、共変量として含まれることを示しました。 別の共変量は、脳全体に対するSVD病変の影響を説明する72の総小容器疾患（SVD）スコアです。 含まれる他の共変量は、併存疾患（心房細動、糖尿病、高血圧、高脂血症など）および薬物効果（抗血小板、抗凝固剤、抗脂肪剤、スタチンなど）です。 機能的接続性の分析に特有のものである追加の共変量は、RCBFであり、脳卒中後の灌流の局所的変動の潜在的な変化を説明しています73。

b.10。 潜在的な問題と代替戦略。 （1）一部の研究では、慢性脳卒中後の患者の回復の可能性が限られていることが報告されていますが、46の他の研究では、これらの患者の間で有意な運動および機能的利益が明らかになりました。 この研究の主な理由は、慢性脳卒中後の患者を募集することです。これは、治療誘発性回復を妨げる可能性のある、急性および亜急性のリハビリテーション段階での自発的な回復による潜在的なバイアスを回避することです。 （2）この研究でモデル化される機能的接続性は、脳全体の神経活動の時間的一貫性と、4つの時点での神経基質7の完全性に基づいています。 それらは、脳卒中から生じる血行動態の遅延によって潜在的に混乱する可能性があります75。 これを制御するために、安静状態の信号における局所的な時間的遅延の可能性が推定され、導出される機能的コネクタがSiegel et al.73が提案したアプローチに基づいて修正されます。 血行動態ラグ補正は、機能的接続の結果とそれらの対応するネットワークメトリックで実施される統計分析の前に実行されます。