Modelo de recuperación neuroarquitectura de pacientes posteriores al accidente cerebrovascular (NRMPSP)

A.1. Introducción entre 1990 y 2016, el riesgo medio de accidente cerebrovascular de por vida aumentó de 23% a 25% .1 accidente cerebrovascular fue una enfermedad que resultó en déficits neurológicos y discapacidades a largo plazo1,2, lo que carga tanto la familia como la sociedad. La rehabilitación posterior al accidente cerebrovascular ha sido diseñado para promover la recuperación de las funciones diarias.3 Un estudio anterior reveló que la heterogeneidad de la neurotrauma debido a un accidente cerebrovascular, así como las restricciones de las respuestas neuroplásticas a las intervenciones clínicas, influyeron en los resultados de rehabilitación del paciente. Por ejemplo, existía una variabilidad sustancial en las ganancias en las funciones motoras después de la terapia de movimiento inducida por restricciones (CIMT). Esto ocurrió a pesar del hecho de que la eficacia del tratamiento se había establecido bien para la intervención.5 La alta variabilidad en la recuperación inducida por la rehabilitación ha llevado a los investigadores clínicos a desarrollar intervenciones de rehabilitación posteriores a la accidente cerebrovasculares más eficaces.6,7 Otros investigadores han intentado derivar biomarcadores neurológicos y clínicos8-11 para explicar los efectos observados de estas intervenciones.

A.2. La neuroplasticidad subyacente a la recuperación del accidente cerebrovascular CHAN (CO-I) y PANG (CO-I) realizaron algunos ensayos clínicos aleatorios para probar la eficacia de las intervenciones clínicas para aumentar las recuperaciones funcionales de los pacientes posteriores a la accidente cerebrovascular. Chan y sus colegas diseñaron programas de capacitación funcional basados ​​en la teoría del remitimiento del motor, que mostró funciones motoras significativamente mejores y un mayor nivel de rendimiento en las actividades de la vida diaria en comparación con las prácticas regulares.12 El segundo ensayo fue una intervención de seis semanas que involucra capacitación en aprendizaje autorregulador. Los pacientes después del accidente cerebrovascular aprendieron las prácticas de fragmentación, ensayo mental y autorregulación de actividades diarias comunes, como lavandería y cocina. 13,14 En comparación con aquellos que recibieron las prácticas habituales, los pacientes en el grupo de aprendizaje autorregulatorio mostraron un rendimiento significativamente mejor en tareas diarias capacitadas y sin capaces. Más importante aún, los resultados de las tareas no capacitadas sugirieron que los pacientes en el grupo experimental lograron generalizar lo que se aprendió de la capacitación al nuevo contexto y procedimientos de tareas.15 Es de destacar que el mejor rendimiento diario de la tarea no se asoció con los cambios en las funciones motoras entre los pacientes. Un estudio piloto de imágenes cerebrales recientes que Chan (Co-I) y sus colegas realizaron en el entrenamiento autorregulador indicaban que los pacientes posteriores a la accidente cerebrovascular mostraron aumentos significativos en las señales dependientes del nivel de oxígeno (BOLD) en el temporal superior y medio derecho y medio Gyri en los ensayos de tareas no entrenados, así como en las regiones frontales orbitarias frontales, insulares anteriores y anteriores de la izquierda en los ensayos de tareas capacitados en el minuto no entrenado. Los resultados de este estudio piloto sugirieron que un mejor rendimiento de la tarea después de la capacitación autorreguladora se asociaron con la toma de decisiones, el acceso a la memoria semántica y la conciencia introspectiva. La recuperación funcional posterior al accidente cerebrovascular, según estos estudios, iría mucho más allá de las funciones motoras y la autorregulación, que pertenece a la función ejecutiva.

PANG (CO-I) realizó un estudio controlado aleatorizado único ciego y demostró que una intervención para una tarea dual, que requirió el rendimiento de la movilidad y las tareas cognitivas simultáneamente, podría mejorar los resultados de un paciente con accidente cerebrovascular crónico, como la doble rendimiento de la tarea y incidencia de caída.16 A.3. Correlatos neuroarquitectura de la recuperación motora después de la rehabilitación posterior al accidente cerebrovascular Los resultados de un estudio piloto que HUI (PI) realizó en 16 pacientes posteriores a la accidente cerebrovascular indican que las redes cerebrales funcionales y estructurales están asociadas con la recuperación motora. Se encontró que los cambios ocurrieron durante y después de que los pacientes se sometieron a un programa de rehabilitación convencional en un hospital por hasta tres meses. Incluyeron una semana, así como una, tres y seis meses después del inicio del accidente cerebrovascular. Se observaron cambios estructurales longitudinales en la conectividad, derivados de la imagen del tensor de difusión, en la giro supramarginal ipsilesional, la circunvolución anterior cingulada anterior, la giro parietal superior y el cuneus (Figura 1). Los cambios funcionales longitudinales en la conectividad, derivados de la resonancia magnética funcional de estado de reposo (MRI), también se observaron en la circunvolución temporal superior ipsilesional, el pálido y el tálamo, así como en el Gyri frontal inferior inferior superior, medio y triangular inferior contralesional; Área media cingulada; putamen; y Pallidum (Figura 2). Para comprender mejor los resultados estructurales, el método neuroarquitectura se utilizó para construir modelos de red en todo el cerebro y los niveles regionales17, así como sus organizaciones de clubes ricos. 18 Se produjo un aumento en la relación de densidad de las conexiones estructurales de las regiones de clubes ricos (Tabla 1). Estas conexiones estaban destinadas a reflejar aumentos en la eficiencia de la comunicación neural entre los sustratos neurales. Esto fue seguido por la prueba de cómo las conexiones estructurales y funcionales podrían subservar la recuperación funcional posterior al accidente cerebrovascular. En una semana, encontramos las propiedades asociadas significativamente con la recuperación funcional de los pacientes en la red cerebral estructural local de la circunvolución postcentral ipsilesional; lóbulo paracentral; Gyri y putamen de cingulados mediana y anterior; y giro parietal superior contralesional, precuneus, giro frontal superior dorsolateral y hipocampo (Figura 3). En un mes, era la red cerebral funcional local del giro cingulado posterior ipsilesional, el precuneus contralesional y la circunvolución frontal superior que se asocia significativamente con la recuperación funcional de los pacientes (Figura 4). Las ganancias funcionales posteriores al tratamiento también se correlacionaron con la organización de clubes ricos de las conexiones cerebrales estructurales (Tabla 2). Los resultados de este estudio piloto informan el entorno de hipótesis en este estudio. La ventaja de utilizar el método neuroarquitectura, como la organización de clubes ricos, en lugar de la anisotropía fraccional convencional de la imagen tensora de difusión para definir cambios estructurales y funcionales longitudinales es que la red cerebral que el infarto isquémico interrumpe es atribuible a secuelas neurológicas. Por lo tanto, la relación entre los cambios cerebrales y la recuperación debe estudiarse desde la perspectiva del cerebro como una red, en lugar de cambios regionales locales.22 En este estudio, planeamos aplicar el método de neuroacitectura para construir un modelo de recuperación cerebral posterior a la accidente cerebrovascular.

Tomados A.2 y A.3 juntos, nuestro trabajo de investigación ofrece información sobre la noción de que los sustratos neurales más allá de las cortezas sensoriomotoras deberían desempeñar papeles importantes en la recuperación posterior al accidente cerebrovascular. Sin embargo, no se han enfatizado en los estudios del modelo de recuperación posterior posterior al accidente cerebrovascular. También demostramos las ventajas de usar el método neuroacitectura, que explica los cambios longitudinales en el cerebro en términos de características estructurales y funcionales, así como sus relaciones, en varios niveles del cerebro.

La caracterización conjunta de los cambios espacio-temporales en las redes cerebrales estructurales y funcionales llenaría una brecha crítica de conocimiento con respecto a los mecanismos subyacentes a la recuperación posterior al accidente cerebrovascular en respuesta a la intervención clínica. Esto es particularmente cierto para el papel que las cortezas no sensoriomotoras desempeñarían un papel en el proceso de recuperación. Además, el conocimiento ayudaría a proporcionar una mejor comprensión de las relaciones mediante la fuerza de acoplamiento de la red23 entre las conexiones estructurales funcionales y estáticas dinámicas en el cerebro de plástico. Esta afirmación está respaldada por nuestros resultados piloto que muestran que ambos tipos de redes cerebrales se correlacionaron con la recuperación inducida por rehabilitación y, por lo tanto, su base de respuestas a la rehabilitación posterior al accidente cerebrovascular. La razón para emplear la fuerza de acoplamiento de la red en este estudio propuesto es porque los estudios previos mostraron que su valor aumentó con la edad de 24 años y disminuyó con la esquizofrenia, 25 epilepsia generalizada idiopática, 23 y enfermedad de los vasos pequeños con una alta carga lesional de la materia blanca.26 Más importante aún, también se encontró que la fuerza de acoplamiento de la red se correlaciona con los síntomas clínicos, 25 la duración23 de la enfermedad, la función ejecutiva y el rendimiento de la memoria.26 A.4. Los correlatos neurofisiológicos de la CIMT de recuperación inducida por rehabilitación implica el uso forzado de la extremidad superior parética seguida de entrenamiento funcional bilateral superior de las extremidades.27 Una gran cantidad de estudios han informado la eficacia de CIMT para mejorar las habilidades motoras y las funciones diarias de los pacientes posteriores al accidente cerebrovascular. 28-30 Por ejemplo, una revisión exhaustiva publicada en 2015 concluyó que los efectos clínicos de CIMT pueden estar respaldados por los principios de aprendizaje motor de la capacitación específica de tareas y context. 30.30 Sin embargo, a pesar de los beneficios clínicos de CIMT, los mecanismos neuronales subyacentes a la recuperación inducida por CIMT aún no se han aclarado. Por ejemplo, aún no está claro por qué la mejora en la calidad de las funciones manuales implicó el reclutamiento de la circunvolución temporal superior ipsilesional después de CIMT, 31 un sustrato neural no directamente relacionado con las funciones motoras.

La mayoría de los estudios de imágenes cerebrales sobre CIMT han revelado que las recuperaciones funcionales posteriores al tratamiento se asociaron con cambios en las cortezas motoras. La recuperación funcional indicada por CIMT se correlacionó con un aumento en el tamaño de la corteza del motor ipsilesional32,33, así como las activaciones en el sensoriMotor primario5,34-37, Motor5 suplementarios, la corteza premotora y las cortezas secundarias somatosensoriales31. Los cambios estructurales asociados con las recuperaciones funcionales incluyeron un aumento en la densidad de la materia gris en las cortezas sensoriomotoras bilaterales y los hipocampi, 38, así como los pedúnculos y putones cerebrales bilaterales.39 Otro estudio reveló la integridad estructural de la extremidad posterior de la cápsula interna de la vía cortico-espinal (CST) relacionada con los efectos de tratamiento CIMT. 40 Un estudio indicó que el alcance de la lesión isquémica del CST fue un mejor predictor de los efectos CIMT en comparación con el volumen del infarto.41 En este estudio, CIMT se utilizará como intervención para inducir mejoras funcionales en un grupo de pacientes crónicos posteriores al accidente cerebrovascular en función del cual se construirá el modelo de recuperación.

A.5. Hipótesis y significado

Proponemos la construcción de un modelo básico de recuperación del cerebro para una descripción detallada de los cambios del cerebro funcional y estructural en un grupo de pacientes con accidente cerebrovascular crónico durante el curso de CIMT. Se establecen dos objetivos para lograr este objetivo:

Objetivo 1: caracterizar los cambios longitudinales en las redes cerebrales funcionales y estructurales que diferenciarían la tasa de cambios en estas redes.

Razón fundamental. Teniendo en cuenta que el cerebro está en estados interactivos continuos, 42 Una descripción integral de los cambios neuroplásticos que ocurren en el curso de la recuperación inducida por CIMT sería significativo solo cuando las redes cerebrales estructurales y funcionales se modelen conjuntamente en la misma estereotáctica " marco "(es decir, la misma plantilla cerebral). Para lograr esto, los cambios en las redes cerebrales funcionales se medirán utilizando el estado de reposo en lugar de la resonancia magnética funcional basada en tareas. La razón principal es que los datos de estado de descanso estarían menos sesgados por los comportamientos específicos de la toma de tareas de los participantes, como la motivación, el nivel de atención, el cumplimiento y la ubicación del infarto. 43-46 Los datos de estado de reposo también requieren un tiempo de escaneo más corto y son más fáciles de adquirir que los datos basados ​​en tareas. 47 Estas ventajas son útiles para reducir la tasa de deserción potencial debido al escaneo repetido requerido para los participantes. Estudios previos sobre terapia robótica informaron conectividades funcionales significativas entre las cortezas motoras ipsilesionales y contralesionales asociadas con mejores ganancias funcionales inducidas por la terapia entre un grupo de pacientes con subagudos o posteriores a la accidente cerebrovascular. 48,49 Hipótesis 1. Los cambios longitudinales tendrán lugar en las conexiones funcionales y estructurales en las cortezas sensoriomotoras y no sensorimotoras en la línea de base, así como una semana, cuatro semanas y tres meses después de CIMT. Las cortezas sensoriomotoras incluirían las cortezas sensoriomotoras primarias y secundarias. Los sustratos neurales no sensorimotoros incluirían la corteza prefrontal dorsolateral, las cortezas cinguladas, el lóbulo parietal superior, el precuneus y el putamen.

Impacto. La caracterización conjunta de los cambios longitudinales en las redes cerebrales estructurales y funcionales llenaría una brecha crítica de conocimiento con respecto a los mecanismos subyacentes a la recuperación posterior al accidente cerebrovascular debido a CIMT. Los resultados informarían las tasas de cambio entre varios sustratos neurales, lo que podría explicar las diferencias individuales del paciente en el resultado del tratamiento. Además, los resultados arrojarían luz sobre las posibles diferencias en los cursos temporales de cambios cerebrales funcionales versus estructurales en respuesta a CIMT u otras intervenciones de rehabilitación posteriores a la carrera.

Objetivo 2: definir el acoplamiento de red cerebral funcional y estructural, y sus contribuciones a la función diaria se recuperan de la justificación del tratamiento. Como las redes funcionales y estructurales están dentro del mismo cerebro físico, ambas deberían contribuir a la recuperación posterior a la intervención en la función. Es imperativo que se midieran en los mismos puntos de tiempo y se caracterizarán en la misma plantilla cerebral. Los métodos neuroarquitectura empleados en este estudio incluirán un análisis de club rico para la construcción de redes cerebrales a nivel regional y completo, así como el acoplamiento entre los dos tipos de redes (ver Sección B.8. Para más detalles) para modelar lo funcional y relaciones estructurales de la red cerebral. El acoplamiento es posible calculando las correlaciones entre las conexiones del cerebro funcional y estructural.23 Hipótesis 2. Existirán asociaciones significativas entre el acoplamiento funcional de estructura sensoriomotora y no sensorimotora combinada, así como la recuperación funcional relacionada con CIMT medida utilizando la escala motora FUGL-Meyer y el índice de Barthel.

Hipótesis 3. Las conexiones estructurales dentro del acoplamiento estructural funcional influirán en la activación de las conexiones funcionales. La influencia puede ser facilitativa o inhibitoria.

Impacto. El acoplamiento entre las conexiones cerebrales funcionales y estructurales proporcionará una medida alternativa de la neuroplasticidad subyacente a la recuperación inducida por la rehabilitación. Dado el hecho de que la respuesta al tratamiento podría impulsarse potencialmente mediante la adición de la estimulación de la corriente continua transcraneal a CIMT, 50,51 conocimiento sobre el acoplamiento entre las conexiones estructurales y funcionales informarán nuevos objetivos más allá de los sistemas sensoriomotores para que los estimulaciones cerebrales mejoren y comprendan aún más La respuesta al tratamiento. Esto es particularmente importante teniendo en cuenta el hecho de que la red de control de atención (los sustratos neurales incluyen la circunvolución cingulada, la circunvolución frontal inferior y la corteza temporoparietal) se ha implicado en la mejora en el rendimiento de la tarea motora cuando se presentó estímulos multisensoriales. .53 La mayoría de los estudios anteriores se centraron en la estimulación no invasiva del sistema motor y no consideraron sustratos neurales no motores, como los de la red de control de atención.54 B. Plan de investigación y metodología B.1 Diseño experimental. El estudio propuesto es un estudio longitudinal de dos grupos de pacientes crónicos posteriores al accidente cerebrovascular, a saber, un grupo de tratamiento que recibirá CIMT y un grupo de pares de combinación de control que recibirá las prácticas habituales. Los escaneos de resonancia magnética y las evaluaciones clínicas de la discapacidad motora y las funciones de actividad diaria se realizarán en cuatro puntos de tiempo: línea de base, así como una semana, cuatro semanas y tres meses después del comienzo de CIMT.

B.2. Sujetos. Basado en los tamaños de efecto de los cambios estructurales en los puntos de tiempo en la corteza cingulada anterior, el lóbulo parietal superior, el precuneus y el putamen reunidos en el estudio piloto (Sección A.3.), Con el poder de la medida repetida y las correlaciones establecidas en 80% y α = 0.05, el tamaño de muestra estimado es 60. Teniendo en cuenta que la tasa de deserción del paciente para cuatro escaneos y ocasiones de evaluación es del 20%, el tamaño total de la muestra para el grupo CIMT es n = 72, y que para el grupo de control es n = 36.

B. 3. Criterios de inclusión/exclusión. Los pacientes crónicos posteriores al accidente cerebrovascular entre 50 y 80 años, y con el accidente cerebrovascular isquémico por primera vez que ocurra tres meses o más después del inicio, se reclutará para participar en el estudio. La razón para elegir pacientes crónicos después del accidente cerebrovascular es minimizar el efecto de la recuperación espontánea, 55 que puede confundir la recuperación inducida por el tratamiento. Los pacientes reclutados deben presentar déficit motores en las extremidades superiores y/o inferiores debido a la carrera medida utilizando la escala motora Fugl-Meyer. Los criterios de exclusión incluyen pacientes con extensión voluntaria ≤ 10 ° en las articulaciones metacarpofalángicas o interfalángicas, o ≤ 20 ° en la muñeca; Balance severo o trastornos para caminar como lo indican la necesidad de asistencia en cualquier actividad de la vida diaria; disminución cognitiva significativa (puntaje <16) medido con la versión de Hong Kong de la evaluación cognitiva de Montreal (HK-MOCA); 56 o antecedentes de accidente cerebrovascular previo, neoplasma cerebral, hemorragias intracraneales, ataques isquémicos transitorios, anormalidades de difusión debido a la etiología no vascular (etiología (etiología no vascular ( Por ejemplo, el síndrome de encefalopatía reversible posterior o encefalopatía isquémica hipóxica global), u otras afecciones neurológicas/psiquiátricas o médicas que impiden la participación activa en la investigación y/o pueden alterar la interpretación de los estudios de comportamiento/imagen (por ejemplo, demencia, esquizofrenia).

Los pacientes con accidente cerebrovascular crónico en el grupo de control se combinarán con los del grupo CIMT por edad, ubicación del infarto y estado motor y funcional al inicio.

B.4. Resonancia magnética Todos los escaneos cerebrales en los pacientes se realizarán utilizando un escáner de MRI de 3 Tesla (Prisma, Siemens, Erlangen, Alemania) en el centro de investigación de la universidad en neurociencia conductual y de sistemas (UBSN) en la Universidad Politécnica de Hong Kong. Se realizarán cuatro escaneos al inicio y luego una semana, cuatro semanas y tres meses después de que comience el tratamiento. Los protocolos de exploración cerebral harán referencias a las adoptadas en Harms et al. Proyecto Human Connectome en Aging57. Los escaneos estructurales usan la secuencia de imágenes de eco-planar de eco de eco ponderados por difusión con valores B de 1500 y 3000 S/mm2 a lo largo de 92 direcciones de codificación de difusión. Otros parámetros de imagen son: factor multiband = 4, tiempo de repetición/ tiempo de eco = 3230/89 ms, campo de visión = 210 mm, 1,5 mm isotrópico (sin brecha) y tiempo de adquisición = 10,7 minutos (con dos adquisiciones a lo largo de positivo y negativo y negativo negativo y negativo direcciones de codificación de fase). Los escaneos funcionales (estado de reposo) usan una secuencia de imágenes de eco-planar del eco de gradiente, mientras que el paciente recibe instrucciones de descansar con los ojos abiertos. Los parámetros de imagen son: repetición/tiempo de eco = 800/37 ms, ángulo de flip = 52o, campo de vista = 208 mm, 2 mm isotrópico (sin brecha), número de dinámica = 488 y tiempo de adquisición = 12.8 minutos (con dos adquisiciones a lo largo de direcciones de codificación de fase positiva y negativa). El flujo sanguíneo cerebral regional (RCBF) se medirá utilizando el marcado pseudo-continuo de giro arterial. Los parámetros de imagen son retraso posterior al etiquetado (para el corte inferior)/duración de la etiqueta = 1642/1500 ms, repetición/tiempo de eco = 3580/19 ms, ángulo de flip = 90o, campo de vista = 215 mm, 2.5 mm isotrópico (sin espacio ), 90 pares de imágenes de etiquetado y control, y tiempo de adquisición = 10.6 minutos (con dos adquisiciones a lo largo de direcciones de codificación de fase positivas y negativas). La resonancia magnética estructural incluye un eco de gradiente rápido preparado para la magnetización ponderada en T1 y la recuperación de inversión atenuada con fluidos. Además, se adquirirán imágenes ponderadas por susceptibilidad, T2- y T2*.

B.5. Intervenciones. Los pacientes recibirán CIMT y intervención de control en la Universidad Politécnica de Hong Kong. El protocolo de tratamiento hace referencia al descrito en Wolf et al.28,58 y Winstein et al., 59, que consiste en un programa de rehabilitación diaria de dos semanas con conformación conductual monitoreada y la práctica de tareas repetitivas de la extremidad parética por hasta seis Horas al día durante los días de semana, así como un guante de seguridad acolchado que se usa en la extremidad no parética durante el 90% de las horas de vigilia. Los pacientes asignados al grupo de control recibirán el programa de práctica habitual descrito en Pang (CO-I) 16, que consiste en ejercicios de flexibilidad de todas las extremidades, así como ejercicios de fortalecimiento de las extremidades superiores sin tareas cognitivas adicionales. El asistente de investigación llevará a cabo la implementación de CIMT y las intervenciones de práctica habituales bajo la supervisión de Chan y Pang (CO-I) en este estudio.

B.6. Instrumentos clínicos. El lenguaje, los déficits cognitivos, motores y funcionales de los pacientes se evaluarán utilizando cuatro instrumentos clínicos. La versión de Hong Kong de la pantalla cognitiva de Oxford (HK-OCS) 60 es evaluar las alteraciones cognitivas específicas del accidente cerebrovascular del paciente, como la negligencia visual y la apraxia. HK-MOCA56 es para evaluar las funciones cognitivas generales del paciente. Tanto HK-OCS como HK-MOCA se utilizarán para evaluar a los pacientes para el reclutamiento. La escala motora Fugl-Meyer (FMMS, puntaje completo = 100), que incluye la evaluación de las extremidades superiores (UE-FM, puntaje completo = 66) y las extremidades inferiores (LE-FM, puntaje completo = 44), 61 es evaluar La recuperación motora del paciente en las extremidades superiores e inferiores. El índice Barthel (BI) 62 es evaluar la recuperación del paciente de las funciones de autocuidado y mantenimiento. El FMMS y BI se utilizarán como medidas de resultado. Los alumnos de terapia ocupacional/fisioterapia y un asistente de investigación realizarán todas las evaluaciones bajo la supervisión de Chan y Pang (Co-I).

B.7. Datos posteriores al procesamiento y análisis estadísticos para la Hipótesis 1. Todos los pasos posteriores al procesamiento, incluida la parcelación de todo el cerebro, la construcción de conexiones estructurales y funcionales, y el análisis utilizando el método neuroarquitectural hará referencia a los utilizados en el estudio piloto y se informaron en estudios anteriores.63-66 Las redes cerebrales funcionales y estructurales se construirán utilizando el análisis teórico de gráficos67 y el análisis de clubes ricos17 en las escalas regionales-cerebro, cerebro entero y rico.

Para probar la Hipótesis 1, se utilizará un modelo mixto lineal para probar (1) el efecto del tiempo (línea de base, una semana, cuatro semanas y tres meses) y el efecto de interacción del tiempo en las puntuaciones de las evaluaciones clínicas y las medidas de sustratos neurales dentro de las redes cerebrales identificadas. En este análisis, las medidas del sustrato neural dentro de las redes cerebrales y las puntuaciones de evaluaciones clínicas son respuestas; Las ocasiones (cuatro puntos de tiempo) y el grupo (CIMT vs. Control) son las variables fijas; Los sujetos de los pacientes constituyen la variable aleatoria; y edad, género, tiempo después del inicio del accidente cerebrovascular, estado cognitivo, mano y los descritos en la Sección B.9. son las covariables. El modelo lineal también se utilizará para probar (2) la asociación entre las puntuaciones de las evaluaciones clínicas y las medidas de sustratos neurales dentro de las redes cerebrales identificadas. En este análisis, las puntuaciones de las evaluaciones clínicas son las respuestas; Las medidas y el grupo de los sustratos neurales de la red son las variables fijas; Los sujetos de los pacientes constituyen la variable aleatoria; y las covariables son los mismos que en (1). Además, el modelo lineal se utilizará para predecir (3) las ganancias de tratamiento mediante las medidas de sustratos neurales dentro de las redes identificadas. En este análisis, los cambios en las puntuaciones de las evaluaciones clínicas desde el inicio son las respuestas; Los sujetos de los pacientes constituyen la variable aleatoria; Las medidas de sustrato neuronal de red al inicio son las variables fijas; y las covariables son los mismos que en (1) y (2).

B.8. El acoplamiento de conectividad estructural-funcional y los análisis estadísticos para las hipótesis 2 y 3. La resistencia al acoplamiento de la red23 se define como las correlaciones entre las conexiones cerebrales estructurales y funcionales, que también se conoce como Connectome41. En este estudio, se resaltarán tres tipos de fortalezas de acoplamiento de red: (1) dentro de las cortezas sensoriomotoras, (2) dentro de las regiones cerebrales no sensoriomotoras y (3) entre las cortezas/regiones sensoriomotoras y no sensorimotoras/regiones. Además de estas tres fortalezas, las fortalezas de acoplamiento de red también se determinarán para todo el cerebro. Estos cuatro tipos de fortalezas de acoplamiento de red se derivarán para la línea de base, una semana, cuatro semanas y tres meses.

Para probar la Hipótesis 2, el modelo mixto lineal se utilizará para probar (1) el efecto del tiempo y el efecto de interacción del tiempo en las fuerzas de acoplamiento de la red. En este análisis, las fuerzas de acoplamiento de red (conexiones funcionales positivas) son las respuestas; La ocasión y los efectos de grupo son las variables fijas; Los pacientes sujetos constituyen la variable aleatoria; y las covariables son las mismas que se incluyen para la Hipótesis 1. El modelo también se utilizará para probar (2) la asociación entre las puntuaciones de las evaluaciones clínicas y los cuatro tipos de fortalezas de acoplamiento de red. En este análisis, las puntuaciones de las evaluaciones clínicas son las respuestas; Las fuerzas de acoplamiento de red (conexiones funcionales positivas) y el grupo son las variables fijas; Los sujetos de los pacientes constituyen la variable aleatoria; y las covariables son los mismos que para la Hipótesis 1.

Para probar la Hipótesis 3, implica la diferenciación de conectividades funcionales positivas versus negativas, así como para probar sus efectos en los cuatro tipos de resistencias al acoplamiento de red. Las pruebas estadísticas serán las mismas que las de la Hipótesis 2, pero agregan el tipo de conexión funcional (positivo versus negativo) como una variable fija. La base teórica para agregar positivo versus negativo al modelo es considerar la influencia de los sustratos neurales dentro de una red de modo predeterminado negativo de tarea (DMN) a aquellos que son positivos para la tarea68. Se han informado que los sustratos neurales positivos para tareas se han informado como un procesamiento cognitivo de nivel superior, como la toma de decisiones y el trabajo69. Por el contrario, los sustratos neurales dentro del DMN, que formaron conexiones funcionales negativas con aquellos dentro de otras redes funcionales, estaban asociados con un lapso de atención u otras funciones cognitivas70. La diferenciación de las fuerzas de acoplamiento de red entre las conexiones funcionales positivas y negativas sería útil para construir un modelo de recuperación posterior a la accidente cerebrovascular más robusto.

B.9. Covariables. Con el objetivo de tener en cuenta la variabilidad en la carga y la ubicación del infarto subcortical isquémico, las covariables se incluirán en todos los análisis de datos en este estudio. Alsttot et al. demostró que el infarto en las regiones del cerebro con alta centralidad tiene un mayor efecto en la red cerebral correspondiente, 71 y se incluirá como una covariable. Otra covariable es la puntuación total de la enfermedad de los vasos pequeños (SVD), 72 que explica el impacto de las lesiones SVD en todo el cerebro. Otras covariables a incluir son la comorbilidad (como la fibrilación auricular, la diabetes, la hipertensión e hiperlipidemia) y el efecto fármaco (como antiplaquetarios, anticoagulante, antihipertensivo y estatinas). Específico para los análisis de conectividad funcional, una covariable adicional que se incluirá es el RCBF, que explica los cambios potenciales en las variaciones regionales en la perfusión después de un accidente cerebrovascular73.

B.10. Problemas potenciales y estrategias alternativas. (1) Aunque algunos estudios informaron el potencial de recuperación limitado de los pacientes crónicos posteriores al accidente cerebrovascular, otros 46 estudios revelaron ganancias motoras y funcionales significativas entre estos pacientes.74 La razón principal de que este estudio reclute pacientes crónicos posteriores al accidente cerebrovascular es evitar sesgos potenciales debido a la recuperación espontánea en las etapas de rehabilitación aguda y subshute99, lo que puede interferir con la recuperación inducida por el tratamiento. (2) La conectividad funcional que se modelará en este estudio se basa en la coherencia temporal de las actividades neuronales en todo el cerebro y la integridad de los sustratos neurales7 en los cuatro puntos de tiempo. Potencialmente pueden ser confundidos por el retraso hemodinámico resultante de un accidente cerebrovascular75. Con el fin de controlar esto, se estimarán posibles retrasos temporales regionales en las señales de estado de reposo, y el conectoma funcional a derivarse se corregirá en función del enfoque que Siegel et al.73 propuso. Las correcciones de retraso hemodinámica se realizarán antes de los análisis estadísticos que se realizarán en los resultados de conectividad funcional, así como en sus métricas de red correspondientes.