Model neuroarchitekturální zotavení u pacientů po mrtvici (NRMPSP)

A.1. Úvod v letech 1990 až 2016 se průměrné celoživotní riziko mrtvice zvýšilo z 23% na 25%. Rehabilitace po mrtvici byla navržena tak, aby propagovala znovu získání denních funkcí.3 Předchozí studie odhalila, že heterogenita neurotraumy v důsledku mrtvice, jakož i omezení neuroplastických odpovědí na klinické intervence, ovlivnila výsledky rehabilitace pacienta.4 Například značná variabilita existovala v ziscích v motorických funkcích po omezení indukované pohybové terapii (CIMT). K tomu došlo navzdory skutečnosti, že účinnost léčby byla pro intervenci dobře zavedena.5 Vysoká variabilita rehabilitace-indukované zotavení přiměla klinické vědce k vyvinutí účinnějších rehabilitačních intervencí po mrtvici.6,7 Jiní vědci se pokusili odvodit neurologické a klinické biomarkery8-11 pro vysvětlení pozorovaných účinků těchto intervencí.

A.2. Neuroplasticita, která je základem regenerace mrtvice Chan (CO-I) a Pang (CO-I), provedly několik randomizovaných klinických studií za účelem testování účinnosti klinických intervencí pro zvýšení funkčních opětovného opětovného opětovny pacientů s postderoke. Chan a jeho kolegové navrhli funkční tréninkové programy založené na teorii motorového uznání, která vykazovala výrazně lepší motorické funkce a vyšší úroveň výkonu v činnostech každodenního života ve srovnání s pravidelnými praktikami.12 Druhým pokusem byl šesttýdenní zásah zahrnující samoregulační vzdělávací trénink. Pacienti po mrtvici se naučili bzučení, mentální zkoušku a samoregulační postupy běžných každodenních činností, jako je prádelna a vaření.13,14 Ve srovnání s těmi, kteří obdrželi obvyklé praktiky, vykázali pacienti ve skupině samoregulační učení výrazně lepší výkon jak u trénovaných i netrénovaných denních úkolů. Ještě důležitější je, že výsledky netrénovaných úkolů naznačují, že pacienti v experimentální skupině se podařilo zobecnit to, co se naučilo z tréninku do nového kontextu a postupů úkolu.15 Je pozoruhodné, že lepší denní výkonnost úkolu se nesdělila se změnami motorických funkcí u pacientů. Nedávná pilotní studie pro zobrazování mozku, kterou Chan (Co-I) a kolegové prováděni na samoregulačním tréninku, naznačila, že pacienti po mrtvici vykazovali významné zvýšení signálů závislých na úrovni krve v pravém nadřazeném a středním dočasném dočasnosti Gyri v netrénovaných pokusech o úkolech, stejně jako v levém orbitálním frontálním, předním ostrovním a předním časových oblastech v pokusech s úkoly trénovanými na netrénované Minus. Výsledky této pilotní studie naznačují, že lepší výkon úkolu po samoregulačním tréninku byl spojen s rozhodováním, přístupem k sémantické paměti a introspektivním vědomím. Podle těchto studií by funkční opětovné získání po mrtvici šlo daleko nad rámec motorových funkcí a samoregulace, které patří do výkonné funkce.

Pang (CO-I) provedl jednoslepenou randomizovanou kontrolovanou studii a ukázal, že zásah pro duální úkol, který vyžadoval výkon mobility a kognitivních úkolů současně, by mohl zlepšit výsledky pacienta chronickou mrtvicí, jako je duální Výskyt úkolu a výskyt pádu.16 A.3. Neuroarchitekturní koreláty regenerace motoru po rehabilitaci po mrtvici Výsledky pilotní studie, kterou Hui (PI) provádí u 16 pacientů po mrtvici, naznačují, že funkční i strukturální mozkové sítě jsou spojeny s regenerací motoru. Bylo zjištěno, že ke změnám došlo během a po pacientech, kteří podstoupili konvenční rehabilitační program v nemocnici až tři měsíce. Zahrnovaly jeden týden, jeden, tři a šest měsíců po nástupu mrtvice. V ipsilesionálním supramarginálním gyrus, kontraleziálním předním cingulátu gyrus, nadřazeného parietálního gyru a cuneus (obrázek 1) byly pozorovány podélné strukturální změny konektivity, odvozené z difúzního tenzorového zobrazení (obrázek 1). Dlouhodobé funkční změny konektivity odvozené z funkčního zobrazování magnetického rezonance v klidu (MRI) byly také pozorovány v ipsilezních nadřazených dočasných gyrus, pallidum a thalamus, jakož i od kontralesionů nadřazených, středních a triangularis v nižším gyri; oblast středního cingulátu; putamen; a pallidum (obrázek 2). Abychom lépe porozuměli strukturálním výsledkům, byla neuroarchitekturální metoda použita k vytváření síťových modelů na celé mozkové a regionální úrovni17, jakož i jejich organizacích bohatých klubů.18 Došlo k zvýšení poměru hustoty strukturálních propojení oblastí bohatých klubů (tabulka 1). Tato spojení měla odrážet zvýšení účinnosti nervové komunikace mezi nervovými substráty. Poté následovalo testování toho, jak by strukturální a funkční připojení mohla být funkční zotavení po mrtvici. V jednom týdnu jsme zjistili, že vlastnosti významně spojené s funkčním opětovnou pacientů v místní strukturální mozkové síti ipsilession pocentrální gyrus; Paracentrální lobule; medián a přední cingulát gyri a putamen; a kontralesional vynikající parietální gyrus, precruneus, dorsolaterální nadřazený frontální gyrus a hippocampus (obrázek 3). V jednom měsíci to byla lokální funkční mozková síť ipsilezního zadního cingulate gyrus, kontralesionální precuneus a vynikající frontální gyrus, který je významně spojen s funkčním opětem pacientů (obrázek 4). Funkční zisky po ošetření byly také korelovány s organizací Rich-Club strukturálních mozkových spojení (tabulka 2). Výsledky této pilotní studie informují o stanovení hypotéz v této studii. Výhodou použití neuroarchitekturní metody, jako je organizace Rich-Club, spíše než konvenční frakční anizotropie z difúzního tenzorového zobrazování k definování podélných strukturálních a funkčních změn je to, že mozková síť, která narušuje ischemické infarkt. Vztah mezi změnami mozku a zotavením by proto měl být studován z pohledu mozku jako sítě, spíše než místní regionální změny.22 V této studii plánujeme použít neuroachitekturní metodu k vytvoření modelu obnovy mozku po mrtvici.

Naše výzkumné práce, které jsou pořízeny A.2 a A.3, nabízí vhled do představy, že nervové substráty za senzorimotorické kortice by měly hrát důležitou roli při zotavení po mrtvici. Nebyly však zdůrazněny v předchozích studiích modelu obnovy po mrtvici. Ukazujeme také výhody použití neuroachitekturální metody, která odpovídá za podélné změny v mozku z hlediska strukturálních a funkčních rysů, jakož i jejich vztahů na různých úrovních mozku.

Kloubová charakterizace prostorových změn ve strukturálních a funkčních mozkových sítích by vyplnila kritickou mezeru v oblasti znalostí týkající se mechanismů, které jsou základem regenerace po mrtvici v reakci na klinický zásah. To platí zejména pro roli, kterou by nesensorimotorické kortice hrály roli v procesu obnovy. Kromě toho by znalosti pomohly poskytnout lepší porozumění vztahů pomocí síly sítě 23 mezi dynamickým funkčním a statickým strukturálním spojením v plastovém mozku. Toto tvrzení je podporováno našimi pilotními výsledky, které ukazují, že oba typy mozkových sítí byly korelovány s rehabilitačním zotavením a tím i jejich podpory odpovědí na rehabilitaci po mrtvici. Důvodem pro použití síly síťové vazby v této navrhované studii je ten, že předchozí studie ukázaly, že jeho hodnota se zvýšila s věkem24 a klesala se schizofrenií, 25 idiopatická generalizovaná epilepsie, 23 a onemocnění malých cév s vysokou bílou hmotou lézí.26 A co je důležitější, bylo také zjištěno, že síla síťové vazby koreluje s klinickými příznaky, 25 trváním23 onemocnění, výkonnou funkcí a výkonem paměti.26 A.4. Neurofyziologické koreláty rehabilitační regenerace CIMT zahrnuje nucené použití paritické horní končetiny následované bilaterální funkční trénink horní končetiny.27 Velké množství studií uvádí účinnost CIMT při zlepšování motorických schopností a denních funkcí pacientů s po mrtvicí.28-30 Například komplexní přehled zveřejněný v roce 2015 dospěl k závěru, že klinické účinky CIMT mohou být podporovány zásadami motorického učení a opakované a opakující se školení.30 Přes klinické přínosy CIMT však dosud nebyly objasněny nervové mechanismy, které jsou základem CIMT-indukované zotavení.30 Například není stále nejasné, proč zlepšení kvality ručních funkcí zahrnovalo nábor ipsilezního nadřazeného časového gyru po CIMT, 31 nervový substrát nesouvisející přímo s motorickými funkcemi.

Většina studií zobrazování mozku na CIMT odhalila, že funkční regainy po léčbě byly spojeny se změnami v motorických kortikech. Funkční opětovné získání CIMT bylo korelováno se zvyšováním velikosti ipsilezní motorické kortex32,33, jakož i aktivace v primárním senzorimotor5,34-37, doplňkovým motorem5, premotorním kortexem31 a sekundárním somatosensory31 kortikes. Strukturální změny spojené s funkčními opětovnými opěrami zahrnovaly zvýšení hustoty šedé hmoty v bilaterálních senzorimotorových kortikech a hippocampi, 38, stejně jako bilaterální mozkové stopky a pons.39 Další studie odhalila strukturální integritu zadní končetiny vnitřní kapsle kortiko-páteřní dráhy (CST) týkající se účinku léčby CIMT.40 Jedna studie ukázala, že rozsah ischemického poškození CST byl lepším prediktorem efektů CIMT ve srovnání s objemem infarktu.41 V této studii bude CIMT použit jako intervence pro vyvolání funkčních zlepšení ve skupině chronických pacientů s po mrtvici na základě toho, že má být model obnovy konstruován.

A.5. Hypotéza a význam

Navrhujeme vytvoření základního modelu obnovy mozku pro podrobný popis funkčních a strukturálních změn mozku ve skupině pacientů s chronickou mrtvicí v průběhu CIMT. K dosažení tohoto cíle jsou stanoveny dva cíle:

Cíl 1: Charakterizovat podélné změny ve funkčních a strukturálních mozkových sítích, které by rozlišovaly míru změn v těchto sítích.

Odůvodnění. Vzhledem k tomu, že mozek je v kontinuálních interaktivních stavech, 42 Komplexní popis neuroplastických změn, ke kterým dochází v průběhu regenerace indukovaného CIMT, by bylo smysluplné pouze tehdy, pokud mají být strukturální i funkční mozkové sítě společně modelovány ve stejném stereotaktickém “ rámec "(tj. Stejná mozková šablona). K dosažení tohoto cíle se změny ve funkčních mozkových sítích měří spíše pomocí klidového stavu než funkčního MRI založeného na úkolech. Hlavním důvodem je to, že údaje o státě odpočívaného by byly méně zkreslené specifickým chováním účastníků, jako je motivace, úroveň pozornosti, dodržování předpisů a umístění infarktu.43-46 Údaje o klidovém stavu také vyžadují kratší dobu skenování a jsou snadněji získána, než jsou data založená na úkolech.47 Tyto výhody jsou užitečné pro snížení potenciální míry opotřebení v důsledku opakovaného skenování potřebného pro účastníky. Předchozí studie o robotické terapii uváděly významné funkční konektivity mezi ipsilesionálními a kontralesionálními motorickými korticemi spojenými s lepšími funkčními zisky vyvolanými terapií mezi skupinou subakutních nebo chronických postradikeových pacientů.48,49 Hypotéza 1. podélné změny se budou konat ve funkčních a strukturálních spojeních v senzorimotorických a nesensorimotorových kortikech přes základní linii a jeden týden, čtyři týdny a tři měsíce po CIMT. Sensorimotorické kortice by zahrnovaly primární a sekundární senzorimotorické kortice. Nesensorimotorické nervové substráty by zahrnovaly dorsolaterální prefrontální kůru, cingulate kortice, nadřazenou parietální lobule, preceneus a putamen.

Dopad. Kloubová charakterizace podélných změn ve strukturálních a funkčních mozkových sítích by vyplnila kritickou mezeru v oblasti znalostí týkající se mechanismů, které jsou základem zotavení po mrtvici v důsledku CIMT. Výsledky by informovaly o míře změny mezi různými nervovými substráty, které by mohly potenciálně odpovídat za jednotlivé rozdíly v výsledku léčby. Kromě toho by výsledky vrhly světlo na potenciální rozdíly v časových kurzech funkčních versus strukturálních změn mozku v reakci na CIMT nebo jiné rehabilitační intervence po mrtvici.

Cíl 2: Definovat funkční a strukturální spojování mozkové sítě a jejich příspěvky k denní funkci znovu získávají z důvodu léčby. Vzhledem k tomu, že funkční a strukturální sítě jsou ve stejném fyzickém mozku, měly by oba přispívat k funkci po zásahu. Je nezbytné, aby měly být měřeny ve stejných časových bodech a být charakterizovány ve stejné šabloně mozku. Neuroarchitekturální metody použité v této studii budou zahrnovat analýzu bohatých klubů pro budování mozkových sítí na regionální a celém mozku a propojení mezi dvěma typy sítí (podrobnosti viz oddíl B.8.) Pro modelování funkční a strukturální síťové vztahy. Spojení je umožněno výpočtem korelací mezi funkčními a strukturálními mozkovými spojeními.23 Hypotéza 2. bude existovat významné asociace mezi kombinovaným senzorimotorickým a nesensorimotorickým funkčním vazebným spojováním, jakož i funkční opětovnou regain související s CIMT měřeným pomocí motorového měřítka Fugl-Meyer a Barthel Index.

Hypotéza 3. Strukturální spojení v rámci funkční strukturální vazby ovlivní aktivaci funkčních spojení. Vliv může být usnadňující nebo inhibiční.

Dopad. Spojení mezi funkčními a strukturálními mozkovými spojeními poskytne alternativní měřítko neuroplasticity, která je základem rehabilitační regenerace. Vzhledem k tomu, že léčebná odezva by mohla být potenciálně zvýšena přidáním transkraniálního přímého proudového stimulace na CIMT, bude 50,51 znalostí týkajících se propojení mezi strukturálními a funkčními spojeními informovat nové cíle nad rámec senzorimotorických systémů pro stimulace mozku, aby se dále zlepšily a porozuměly porozumění, aby se dále zlepšily a porozuměly léčebná odpověď. To je obzvláště důležité vzhledem k tomu, že síť pro kontrolu pozornosti (nervové substráty zahrnují cingulate gyrus, dolní čelní gyrus a temporoparietální Cortex52) byla zapojena do zlepšení výkonu motorického úkolu, když byl pacient prezentován s multisenzorickými podněty .53 Většina předchozích studií se zaměřila na neinvazivní stimulaci motorického systému a nezohlednila nemotorické nervové substráty, jako jsou ty v síti kontroly pozornosti.54 B. Plán výzkumu a metodologie B.1 Experimentální návrh. Navrhovaná studie je longitudinální studie dvou skupin chronických pacientů s po mrtvicí, jmenovitě léčebná skupina, která obdrží CIMT, a skupinu kontrolních párů, která obdrží obvyklé praktiky. Skenování MRI a klinická hodnocení poškození motoru a funkcí denní aktivity budou prováděny ve čtyřech časových bodech: základní, jeden týden, čtyři týdny a tři měsíce po začátku CIMT.

B.2. Předměty. Na základě velikosti efektů strukturálních změn napříč časovými body v předním cingulačním kůře, nadřazeném parietálním lobulu, preceneus a putamen shromážděných v pilotní studii (oddíl A.3) 80% a a = 0,05, odhadovaná velikost vzorku je 60. Vzhledem k tomu, že míra opotřebení pacienta pro čtyři skenování a příležitosti hodnocení je 20%, celková velikost vzorku pro skupinu CIMT je n = 72 a že pro kontrolní skupinu je n = 36.

B. 3. Kritéria pro zařazení/vyloučení. Chroničtí pacienti s po mrtvicí ve věku 50 až 80 let a s poprvé ischemickou mrtvicí, ke které dochází tři měsíce nebo více po nástupu, budou přijati k účasti na studii. Důvodem pro výběr chronických pacientů po mrtvici je minimalizace účinku spontánního zotavení, 55, což může zmást zotavení vyvolané léčbou. Rekruovaní pacienti by měli vystupovat motorické deficity v horním a/nebo dolním končetinách v důsledku mrtvice měřené pomocí motorové stupnice Fugl-Meyer. Mezi kritéria vyloučení patří pacienti s dobrovolným prodloužením ≤ 10 ° v metakarpofallangálních nebo interfalangálních kloubech nebo ≤ 20 ° v zápěstí; závažná rovnováha nebo poruchy chůze, jak naznačuje potřeba pomoci při jakémkoli činnostech každodenního života; Významný kognitivní pokles (skóre <16) měřen hongkongskou verzí Montreal Cognitive Assessment (HK-MOCA); 56 nebo anamnéza předchozí mrtvice, mozkové novotvary, intrakraniální krvácení, přechodné ischemické útoky, difúzní abnormality v důsledku nevaskulární etiologie ( Například syndrom zadní reverzibilní encefalopatie nebo globální hypoxická ischemická encefalopatie) nebo jiné neurologické/psychiatrické nebo zdravotní stavy, které vylučují aktivní účast na výzkumu a/nebo mohou změnit interpretaci behaviorálních/zobrazovacích studií (např. Dementii, schizofrenia).

Pacienti s chronickou mrtvicí v kontrolní skupině budou odpovídáni pacientům ve skupině CIMT podle věku, umístění infarktu a motorického a funkčního stavu na základní linii.

B.4. MRI. Všechny skenování mozku na pacientů budou provedeny pomocí 3 TESLA MRI skeneru (Prisma, Siemens, Erlangen, Německo), které bylo umístěno v univerzitním výzkumném zařízení v behaviorální a systémové neurovědě (UBSN) na Hongkongské polytechnické univerzitě. Na základní linii budou provedeny čtyři skenování a poté jeden týden, čtyři týdny a tři měsíce po zahájení léčby. Protokoly mozku skenování budou odkazovat na ty, které byly přijaty v Harms et al. Projekt Human Connectome on Aging57. Strukturální skenování používají difúzi-váženou spin-echo echo-planární zobrazovací sekvenci s B-hodnotami 1500 a 3000 s/mm2 podél 92 směrů difúze kódování. Další zobrazovací parametry jsou: multiband faktor = 4, čas opakování/ echo čas = 3230/89 ms, zorné pole = 210 mm, 1,5 mm izotropní (bez mezery) a doba získávání = 10,7 minut (se dvěma akvizicemi podél pozitivního a negativního směry fázového kódování). Funkční skenování (stav klidového) používají zobrazovací sekvenci echo-planárního gradientu a echo-planar, zatímco pacient je instruován, aby spočíval s otevřenými očima. Parametry zobrazování jsou: Opakování/echo čas = 800/37 ms, úhel flip = 52o, zorné pole = 208 mm, 2 mm izotropní (bez mezery), počet dynamiky = 488 a doba získávání = 12,8 minut (se dvěma akvizicemi podél pozitivních a negativních směrů fázového kódování). Regionální průtok krve mozkové krve (RCBF) bude měřen pomocí pseudo-kontinuálního arteriálního spinaného značení. Parametry zobrazování jsou zpoždění po označení (pro dolní řez)/doba trvání štítků = 1642/1500 ms, opakování/ozvěna čas = 3580/19 ms, úhel překlopení = 90o, zorné pole = 215 mm, 2,5 mm izotropní (izotropní ), 90 párů označování a kontrolních obrázků a doba získávání = 10,6 minut (se dvěma akvizicemi podél pozitivních a negativních směrů fázového kódování). Strukturální MRI zahrnuje T1-váženou magnetizační rychlý gradientní ozvěnu a regeneraci inverze atenující tekutinu. Kromě toho bude získáno zobrazení vnímavosti-, T2- a T2*.

B.5. Intervence. Pacienti budou dostávat CIMT a kontrolní zásah na Hongkongské polytechnické univerzitě. Protokol léčby odkazuje na protokol popsaný ve Wolf et al.28,58 a Winstein et al., 59, který se skládá z dvoutýdenního denního rehabilitačního programu s monitorovaným tvarováním chování a opakující se praxí úlohy až po šest Hodiny denně během pracovních dnů, stejně jako polstrované bezpečnostní rukavice, které se nosí na neparetické končetině během 90% probuzení. Pacienti přiřazeni k kontrolní skupině obdrží obvyklý praktický program popsaný v Pang (CO-I) 16, sestávající z flexibility cvičení všech končetin, jakož i posílení cvičení horních končetin bez dalších kognitivních úkolů. Asistent výzkumu provede provádění CIMT a obvyklé praktické intervence pod dohledem Chan a Pang (CO-I) v této studii.

B.6. Klinické nástroje. Jazyk, kognitivní, motorické a funkční deficity pacientů budou hodnoceny pomocí čtyř klinických nástrojů. Hongkongská verze Oxfordské kognitivní obrazovky (HK-OC) 60 má posoudit kognitivní poruchy specifické pro pacienta, jako je vizuální zanedbávání a apraxie. HK-MOCA56 má posoudit celkové kognitivní funkce pacienta. Jak HK-OCS, tak HK-MOCA budou použity k screeningu pacientů pro nábor. Měřítko motoru Fugl-Meyer (FMMS, plné skóre = 100), které zahrnuje posouzení horního (UE-FM, plné skóre = 66) a dolní končetiny (LE-FM, plné skóre = 44), 61 má posoudit Regenerace motoru pacienta v horních i dolních končetinách. Index Barthel (BI) 62 má posoudit znovu získání funkcí péče o sebe a údržbu pacienta. Jako výsledná opatření budou použity FMMS a BI. Stážisté ergoterapie/fyzioterapie a výzkumný asistent provedou všechna hodnocení pod dohledem Chan a Pang (CO-I).

B.7. Postprocesování dat a statistické analýzy pro hypotézu 1. Všechny kroky po zpracování, včetně parcellace celého mozku, konstrukce strukturálních a funkčních spojení a analýzy pomocí neuroarchitekturální metody, budou odkazovat na ty, které se používají v pilotní studii a uvedeny v předchozích studiích.63-66 Funkční a strukturální mozkové sítě budou konstruovány pomocí grafů teoretické analýzy67 a analýzy Rich-Club17 na regionálním mozku, celém mozku a škály bohatých klubů.

Pro testování hypotézy 1 bude použit lineární smíšený model k testování (1) účinku času (výchozí hodnota, jeden týden, čtyři týdny a tři měsíce) a interakční účinek času na skóre klinických hodnocení a opatření nervových substrátů v identifikovaných mozkových sítích. V této analýze jsou měření nervových substrátů v mozkových sítích a skóre klinických hodnocení odpovědí; Příležitosti (čtyři časové body) a skupina (CIMT vs. Control) jsou pevné proměnné; Subjekty pacienta tvoří náhodnou proměnnou; a věk, pohlaví, čas po nástupu mrtvice, kognitivní stav, handedness a ty popsané v části B.9. jsou kovariáti. Lineární model bude také použit k testování (2) asociace mezi skóre klinických hodnocení a mírami nervových substrátů v identifikovaných mozkových sítích. V této analýze jsou skóre klinických hodnocení odpovědi; Opatření a skupina neurálních substrátů sítě jsou pevné proměnné; Subjekty pacienta tvoří náhodnou proměnnou; a kovariáti jsou stejné jako v (1). Kromě toho bude lineární model použit k (3) předpovídání zisků léčby měřeními nervových substrátů v identifikovaných sítích. V této analýze jsou změny ve skóre klinických hodnocení ze základní linie odpovědi; Subjekty pacienta tvoří náhodnou proměnnou; Opatření síťového nervového substrátu na začátku jsou pevné proměnné; a kovariáti jsou stejné jako v (1) a (2).

B.8. Strukturální funkční spojení konektivity a statistické analýzy pro hypotézy 2 a 3. Síť síťové vazby 23 je definována jako korelace mezi strukturálními a funkčními mozkovými spojeními, které je také známé jako Connectome41. V této studii budou zdůrazněny tři typy síťových vazebných sil: (1) v rámci senzorimotorických kortik, (2) v ne-sensorimotorických mozkových oblastech a (3) mezi senzorimotor a nesensorimotorické kortice/oblasti. Kromě těchto tří silných stránek budou stanoveny také síťové vazby pro celý mozek. Tyto čtyři typy síťových síťových sil budou odvozeny pro základní linii, jeden týden, čtyři týdny a tři měsíce.

Pro testování hypotézy 2 bude lineární smíšený model použit k testování (1) účinku času a interakčního účinku času na síťové síťové síly. V této analýze jsou odpovědi síly síťové vazby (pozitivní funkční připojení); Příležitosti a skupinové efekty jsou pevné proměnné; Pacienti subjektu tvoří náhodnou proměnnou; a kovariáty jsou stejné jako ty, které jsou zahrnuty pro hypotézu 1. Model bude také použit k testování (2) asociace mezi skóre klinických hodnocení a čtyřmi typy síťových vazebných sil. V této analýze jsou skóre klinických hodnocení odpovědi; Pevné proměnné jsou síly síťové vazby (pozitivní funkční připojení) a skupina; Subjekty pacienta tvoří náhodnou proměnnou; a kovariáty jsou stejné jako pro hypotézu 1.

Pro testování hypotézy 3 zahrnuje diferenciaci pozitivních versus negativních funkčních konektivit a také testování jejich účinků na čtyři typy síťových vazebných sil. Statistické testy budou stejné jako testy pro hypotézu 2, ale přidáním funkčního typu připojení (pozitivní versus negativní) jako pevnou proměnnou. Teoretický základ pro přidání pozitivního versus negativního k modelu je zvážit vliv nervových substrátů v síti výchozího režimu negativního úlohy (DMN) k těm, které jsou kladné 68. Neurální substráty pozitivní na úkol byly hlášeny jako podřízené kognitivní zpracování na vyšší úrovni, jako je rozhodování a práce69. Naproti tomu bylo zjištěno, že nervové substráty v DMN, které tvořily negativní funkční spojení s těmi v jiných funkčních sítích, jsou spojeny s uplynutím pozornosti nebo jinými kognitivními funkcemi70. Diferenciace síťových spojovacích sil mezi pozitivními a negativními funkčními spojeními by byla užitečná pro budování robustnějšího modelu obnovy po mrtvici.

B.9. Kovariáty. S cílem účtovat variabilitu v zatížení a umístění ischemického subkortikálního infarktu budou kovariáty zahrnuty do všech analýz dat v této studii. Alsttot et al. ukázali, že infarkt v mozkových oblastech s vysokou centrálnost má větší účinek na odpovídající mozkovou síť, 71 a bude zahrnut jako kovariát. Dalším kovariátem je skóre celkového onemocnění malých cév (SVD), 72, což odpovídá dopadu lézí SVD na celý mozek. Dalšími kovariáty, které mají být zahrnuty, jsou komorbidita (jako je fibrilace síní, cukrovka, hypertenze a hyperlipidemie) a léčivý účinek (jako je antiaagulant, antikoagulační, antihypertenziva a statin). Specifické pro analýzy funkční konektivity, další kovariát, který má být zahrnut, je RCBF, který odpovídá za potenciální změny v regionálních změnách perfuze po mrtvici73.

B.10. Potenciální problémy a alternativní strategie. (1) Ačkoli některé studie uváděly omezený potenciál zotavení chronických pacientů s po mrtvici, 46 dalších studií odhalilo významné motorické a funkční zisky u těchto pacientů.74 Hlavním důvodem této studie k náboru chronických pacientů s po mrtvici je vyhnout se potenciálním zkreslením v důsledku spontánního zotavení v akutních a sub-akutních rehabilitačních stádiích9, které mohou narušit regeneraci vyvolanou léčbou. (2) Funkční konektivita, která má být modelována v této studii, je založena na časové koherenci neuronálních aktivit na celém mozku a integritě nervových substrátů7 ve čtyřech časových bodech. Mohou být potenciálně zmateni hemodynamickým zpožděním vyplývajícím z mrtvice75. Za účelem kontroly tohoto bude odhadnut možné regionální časové zpoždění v signálech klidového stavu a funkční konektom, který má být odvozen, bude opraven na základě přístupu, který navrhl Siegel et al.73. Hemodynamické korekce zpoždění budou provedeny před statistickými analýzami, které mají být provedeny na výsledcích funkčního konektivity a jejich odpovídajících síťových metrik.