Modelo de recuperação neuroarquitectural de pacientes pós-AVC (NRMPSP)

A.1. Introdução Entre 1990 e 2016, o risco médio ao longo da vida de derrame aumentou de 23% para 25%. A reabilitação pós-AVC foi projetada para promover a recuperação das funções diárias.3 Um estudo anterior revelou que a heterogeneidade do neurotrauma devido a um derrame, bem como as restrições das respostas neuroplásticas a intervenções clínicas, influenciaram os resultados de reabilitação do paciente.4 Por exemplo, a variabilidade substancial existia nos ganhos nas funções motoras após a terapia de movimento induzida por restrições (CIMT). Isso ocorreu apesar do fato de que a eficácia do tratamento havia sido bem estabelecida para a intervenção.5 A alta variabilidade na recuperação induzida por reabilitação levou os pesquisadores clínicos a desenvolver intervenções de reabilitação pós-AVC mais eficazes.6,7 Outros pesquisadores tentaram derivar biomarcadores neurológicos e clínicos8-11 para explicar os efeitos observados dessas intervenções.

A.2. A neuroplasticidade subjacente ao acidente vascular cerebral Chan (Co-I) e Pang (Co-I) conduziram alguns ensaios clínicos randomizados para testar a eficácia de intervenções clínicas para aumentar as recuperação funcional de pacientes pós-AVC. Chan e seus colegas projetaram programas de treinamento funcional com base na teoria de reaprendização motora, que mostrou funções motoras significativamente melhores e um nível mais alto de desempenho nas atividades da vida diária em comparação com as práticas regulares.12 O segundo estudo foi uma intervenção de seis semanas envolvendo treinamento de aprendizagem auto-reguladora. Pacientes pós-AVC aprenderam as práticas de Chunking, ensaio mental e auto-regulação de atividades diárias comuns, como lavanderia e culinária.13,14 Comparados com aqueles que receberam as práticas usuais, os pacientes do grupo de aprendizagem auto-regulatória mostraram desempenho significativamente melhor nas tarefas diárias treinadas e não treinadas. Mais importante, os resultados das tarefas não treinadas sugeriram que os pacientes do grupo experimental conseguiram generalizar o que foi aprendido do treinamento para o novo contexto e procedimentos da tarefa.15 Vale ressaltar que o melhor desempenho diário da tarefa não se associava a alterações nas funções motoras entre os pacientes. Um recente estudo piloto de imagem cerebral que Chan (Co-I) e colegas realizados no treinamento de auto-regulamentação indicaram que os pacientes pós-AVC apresentaram aumentos significativos nos sinais dependentes do nível de oxigênio no sangue (BOLD) no temporal superior e médio direito Gyri nos ensaios de tarefas não treinados, bem como nas regiões do frontal orbital esquerdo, insular anterior e temporal anterior nos ensaios de tarefas não treinados em minúsculos. Os resultados deste estudo piloto sugeriram que um melhor desempenho da tarefa após o treinamento de auto-regulamentação foi associado à tomada de decisão, acesso à memória semântica e consciência introspectiva. A recuperação funcional pós-AVC, de acordo com esses estudos, iria muito além das funções motoras e da auto-regulação, que pertencem à função executiva.

Pang (Co-I) conduziu um estudo controlado randomizado único e mostrou que uma intervenção para uma tarefa dupla, que exigia o desempenho das tarefas de mobilidade e cognitivo simultaneamente, poderia melhorar os resultados de um paciente com derrame crônico, como duplo- desempenho da tarefa e incidência de outono.16 A.3. Correlatos neuroarquitetônicos da recuperação motora após reabilitação pós-AVC dos resultados de um estudo piloto que o HUI (PI) realizou em 16 pacientes pós-AVC indicam que as redes cerebrais funcionais e estruturais estão associadas à recuperação motora. Verificou -se que as alterações ocorreram durante e depois que os pacientes foram submetidos a um programa de reabilitação convencional em um hospital por até três meses. Eles incluíram uma semana e um, três e seis meses após o início do AVC. Alterações estruturais longitudinais na conectividade, derivadas da imagem do tensor de difusão, foram observadas no giro supra -marginal ipsilesional, giro cingulado anterior contralesional, giro parietal superior e cuneus (Figura 1). Alterações funcionais longitudinais na conectividade, derivadas da ressonância magnética funcional do estado de repouso (ressonância magnética), também foram observadas no giro temporal superior ipsilesionional, pallidum e tálamo, bem como os giros frontais superiores e triangulares contralesionais; área de cingulada média; putâmen; e pallidum (Figura 2). Para compreender melhor os resultados estruturais, o método neuroarquitectural foi usado para criar modelos de rede em todo o cérebro e níveis regionais17, bem como suas organizações ricas em clubes.18 Ocorreu um aumento na razão de densidade das conexões estruturais das regiões de clubes ricos (Tabela 1). Essas conexões foram destinadas a refletir aumentos na eficiência da comunicação neural entre os substratos neurais. Isto foi seguido pelo teste de como as conexões estruturais e funcionais podem subservar a recuperação funcional pós-AVC. Em uma semana, descobrimos que as propriedades associadas significativamente à recuperação funcional dos pacientes na rede cerebral estrutural local do giro pós -central ipsileSional; lóbulo paracentral; cingulado mediano e cingulado e putâmen; e giro parietal superior contralesional, precuneus, giro frontal superior dorsolateral e hipocampo (Figura 3). Em um mês, era a rede cerebral funcional local do giro cingulado posterior ipsilesional, predeneus contralesional e giro frontal superior que está significativamente associado à recuperação funcional dos pacientes (Figura 4). Os ganhos funcionais pós-tratamento também foram correlacionados com a organização rica em clubes das conexões cerebrais estruturais (Tabela 2). Os resultados deste estudo piloto informam o cenário de hipóteses neste estudo. A vantagem de usar o método neuroarquitectural, como a organização de clubes ricos, em vez de anisotropia fracionária convencional da imagem do tensor de difusão para definir mudanças estruturais e funcionais longitudinais é que a rede cerebral que o infarto isquêmico interrompe é atribuível a seqüela neurológica.19 A relação entre as mudanças cerebrais e a recuperação deve, portanto, ser estudada da perspectiva do cérebro como uma rede, em vez de mudanças regionais locais.22 Neste estudo, planejamos aplicar o método neuroachitectural para construir um modelo de recuperação cerebral pós-AVC.

Tomados a.2 e A.3 juntos, nosso trabalho de pesquisa oferece informações sobre a noção de que substratos neurais além dos córtices sensório-motores devem desempenhar papéis importantes na recuperação pós-AVC. No entanto, eles não foram enfatizados em estudos anteriores do modelo de recuperação pós-AVC. Também demonstramos as vantagens do uso do método neuroachitectural, que representa alterações longitudinais no cérebro em termos de características estruturais e funcionais, bem como seus relacionamentos, em vários níveis do cérebro.

A caracterização conjunta das mudanças espaço-temporais nas redes cerebrais estruturais e funcionais preencheria uma lacuna crítica do conhecimento em relação aos mecanismos subjacentes à recuperação pós-AVC em resposta à intervenção clínica. Isso é particularmente verdadeiro para o papel que os córtices não sensorimotores desempenhariam um papel no processo de recuperação. Além disso, o conhecimento ajudaria a fornecer uma melhor compreensão dos relacionamentos por meio da força de acoplamento da rede23 entre as conexões estruturais funcionais e estáticas dinâmicas no cérebro plástico. Essa alegação é apoiada por nossos resultados piloto, mostrando que ambos os tipos de redes cerebrais foram correlacionados com a recuperação induzida por reabilitação e, portanto, sua base de respostas à reabilitação pós-AVC. A razão para empregar a força de acoplamento de rede neste estudo proposto é porque os estudos anteriores mostraram que seu valor aumentou com a idade24 e diminuiu com a esquizofrenia, 25 epilepsia generalizada idiopática, 23 e doença de pequenos vasos com alta carga lesional de substância branca.26 Mais importante, a força de acoplamento da rede também foi correlacionada com os sintomas clínicos, 25 a duração23 da doença, função executiva e desempenho da memória.26 A.4. Correlatos neurofisiológicos do CIMT de recuperação induzida por reabilitação envolve o uso forçado do membro superior parético, seguido de treinamento funcional bilateral dos membros superiores.27 Um grande número de estudos relatou a eficácia do CIMT na melhoria das habilidades motoras e as funções diárias dos pacientes pós-AVC.28-30 Por exemplo, uma revisão abrangente publicada em 2015 concluiu que os efeitos clínicos do CIMT podem ser apoiados pelos princípios de aprendizado motor de treinamento específico e repetitivo de tarefas e contextos.30 No entanto, apesar dos benefícios clínicos do CIMT, os mecanismos neurais subjacentes à recuperação induzida por CIMT ainda não foram esclarecidos.30 Por exemplo, ainda não está claro por que a melhoria na qualidade das funções manuais envolveu o recrutamento do giro temporal superior ipsilesional após CIMT, 31 Um substrato neural não diretamente relacionado às funções motoras.

A maioria dos estudos de imagem cerebral sobre CIMT revelou que as regiões funcionais pós-tratamento foram associadas a alterações nos córtices motores. A recuperação funcional indicada por CIMT foi correlacionada com um aumento no tamanho da córtex Motor ipsilesional32,33, bem como ativações no sensório-motor primário5,34-37, motor5 suplementar5, córtex pré-motor Cortex31 e córtices Somatossensory31 secundários. As mudanças estruturais associadas à recuperação funcional incluíram um aumento na densidade da substância cinzenta nos córtices sensório -motores bilaterais e hipocampos, 38, bem como pedúnculos e pons cerebrais bilaterais.39 Outro estudo revelou a integridade estrutural do membro posterior da cápsula interna da faixa cortico-espinhal (CST) relacionada aos efeitos do tratamento CIMT.40 Um estudo indicou que a extensão da lesão isquêmica no CST foi um melhor preditor de efeitos de CIMT em comparação com o volume de infarto.41 Neste estudo, o CIMT será usado como intervenção para induzir melhorias funcionais em um grupo de pacientes crônicos pós-AVC com base no qual o modelo de recuperação deve ser construído.

A.5. Hipótese e significado

Propomos a construção de um modelo básico de recuperação do cérebro para uma conta detalhada das alterações funcionais e estruturais do cérebro em um grupo de pacientes com AVC crônico durante o curso do CIMT. Dois objetivos estão definidos para atingir esse objetivo:

Objetivo 1: caracterizar as mudanças longitudinais nas redes cerebrais funcionais e estruturais que diferenciariam a taxa de alterações nessas redes.

Justificativa. Considerando que o cérebro está em estados interativos contínuos, 42 uma conta abrangente das mudanças neuroplásticas que ocorrem ao longo da recuperação induzida por CIMT seria significativa apenas quando as redes cerebrais estruturais e funcionais devem ser modeladas em conjunto na mesma estereotática " estrutura "(isto é, o mesmo modelo cerebral). Para conseguir isso, as mudanças nas redes cerebrais funcionais serão medidas usando o estado de repouso, em vez da ressonância magnética funcional baseada em tarefas. O principal motivo é que os dados do estado de repouso seriam menos tendenciosos pelos comportamentos específicos de tarefas dos participantes, como motivação, nível de atenção, conformidade e localização do infarto.43-46 Os dados do estado de repouso também exigem um tempo de digitalização mais curto e são mais fáceis de adquirir do que os dados baseados em tarefas.47 Essas vantagens são úteis para diminuir a taxa de atrito potencial devido à varredura repetida necessária para os participantes. Estudos anteriores sobre terapia robótica relataram conectividades funcionais significativas entre os córtices motores ipsilesionais e contralesionais associados a melhores ganhos funcionais induzidos por terapia entre um grupo de pacientes subagudos ou crônicos pós-AVC.48,49 Hipótese 1. Alterações longitudinais ocorrerão nas conexões funcionais e estruturais nos córtices sensório-motores e não sensorimotores na linha de base, bem como uma semana, quatro semanas e três meses após o CIMT. Os córtices sensório -motores incluiriam os córtices sensório -motores primários e secundários. Os substratos neurais não-sensorimotores incluiriam o córtex pré-frontal dorsolateral, córtices cingulados, lóbulo parietal superior, precuneus e putâmen.

Impacto. A caracterização conjunta das alterações longitudinais nas redes cerebrais estruturais e funcionais preencheria uma lacuna crítica do conhecimento em relação aos mecanismos subjacentes à recuperação pós-AVC devido ao CIMT. Os resultados informariam as taxas de mudança entre vários substratos neurais, o que poderia potencialmente explicar as diferenças individuais dos pacientes no resultado do tratamento. Além disso, os resultados lançariam luz sobre as possíveis diferenças nos cursos temporais de alterações funcionais versus estruturais no cérebro em resposta ao CIMT ou outras intervenções de reabilitação pós-AVC.

Objetivo 2: Definir o acoplamento funcional e estrutural da rede cerebral e suas contribuições para a função diária recuam da lógica do tratamento. Como as redes funcionais e estruturais estão dentro do mesmo cérebro físico, ambos devem contribuir para a recuperação da função pós-intervenção. É imperativo que eles sejam medidos nos mesmos momentos e sejam caracterizados no mesmo modelo cerebral. Os métodos neuroarquitetônicos empregados neste estudo incluirão análise de clubes ricos para a construção de redes cerebrais nos níveis regional e integral, bem como o acoplamento entre os dois tipos de redes (consulte a Seção B.8. Para detalhes) para modelar o funcional e relacionamentos estruturais da rede cerebral. O acoplamento é possível calcular as correlações entre conexão cerebral funcional e estrutural.23 Hipótese 2. Existirá associações significativas entre o acoplamento funcional-estrutural combinado e não-sensorimotor, bem como a recuperação funcional relacionada ao CIMT medida usando a escala do motor FUGL-MEYER e o índice de Barthel.

Hipótese 3. Conexões estruturais dentro do acoplamento funcional-estrutural influenciarão a ativação das conexões funcionais. A influência pode ser facilitadora ou inibitória.

Impacto. O acoplamento entre conexões cerebrais funcionais e estruturais fornecerá uma medida alternativa da recuperação induzida por reabilitação subjacente à neuroplasticidade. Dado o fato de que a resposta do tratamento pode ser potencialmente impulsionada através da adição de estimulação transcraniana de corrente direta ao CIMT, 50,51 conhecimento sobre o acoplamento entre conexões estruturais e funcionais informarão novos alvos além dos sistemas sensorimotores para estímulos cerebrais para melhorar e entender ainda mais a resposta do tratamento. Isso é particularmente importante, considerando o fato de que a rede de controle de atenção (os substratos neurais incluem o giro cingulado, o giro frontal inferior e o córtex temporoparietal 52) tem sido implicado na melhoria no desempenho da tarefa motor quando o paciente foi apresentado com estímulos multissensoriais .53 A maioria dos estudos anteriores se concentrou na estimulação não invasiva do sistema motor e não considerou substratos neurais não motores, como os da rede de controle de atenção.54 B. Plano de Pesquisa e Metodologia B.1 Projeto Experimental. O estudo proposto é um estudo longitudinal de dois grupos de pacientes crônicos pós-AVC, a saber, um grupo de tratamento que receberá CIMT e um grupo de pares de correspondência de controle que receberá as práticas usuais. As varreduras de ressonância magnética e as avaliações clínicas de comprometimento motor e funções diárias de atividade serão realizadas em quatro momentos: linha de base e uma semana, quatro semanas e três meses após o início do CIMT.

B.2. Assuntos. Com base nos tamanhos dos efeitos das mudanças estruturais ao longo dos momentos no córtex cingulado anterior, lóbulo parietal superior, precuneus e putâmen reunidos no estudo piloto (Seção A.3.), Com o poder da medida repetida e as correlações estabelecidas em 80% e α = 0,05, o tamanho da amostra estimado é 60. Considerando que a taxa de atrito do paciente para quatro varreduras e ocasiões de avaliação é de 20%, o tamanho total da amostra para o grupo CIMT é n = 72 e que para o grupo controle é n = 36.

B. 3. Critérios de inclusão/exclusão. Pacientes crônicos pós-AVC entre 50 e 80 anos, e com o AVC isquêmico pela primeira vez ocorrendo três meses ou mais após o início será recrutado para participar do estudo. A razão para escolher pacientes crônicos pós-AVC é minimizar o efeito da recuperação espontânea, 55 que pode confundir a recuperação induzida pelo tratamento. Os pacientes recrutados devem apresentar déficits motores nas extremidades superiores e/ou inferiores devido ao AVC, conforme medido usando a escala motor FUGL-MEYER. Os critérios de exclusão incluem pacientes com extensão voluntária ≤ 10 ° nas articulações metacarpofalângicas ou interfalângicas, ou ≤ 20 ° no punho; Equilíbrio grave ou distúrbios de caminhada, conforme indicado pela necessidade de assistência em quaisquer atividades de vida diária; declínio cognitivo significativo (pontuação <16) medido com a versão de Hong Kong da avaliação cognitiva de Montreal (HK-MOCA); 56 ou uma história de acidente vascular cerebral anterior, neoplasia cerebral, hemorragias intracranianas, ataques isquêmicos transitórios, anormalidades de difusão devido à etiologia não vascular ( Por exemplo, síndrome da encefalopatia reversível posterior ou encefalopatia isquêmica hipóxica global), ou outras condições neurológicas/psiquiátricas ou médicas que impedem a participação ativa na pesquisa e/ou podem alterar a interpretação dos estudos comportamentais/de imagem (por exemplo, demência, esquizofrenia).

Os pacientes com AVC crônico no grupo controle serão comparados aos do grupo CIMT por idade, localização do infarto e status motor e funcional na linha de base.

B.4. Ressonância magnética. Todas as varreduras cerebrais nos pacientes serão realizadas usando um scanner de ressonância magnética de 3 Tesla (Prisma, Siemens, Erlangen, Alemanha), alojada no centro de pesquisa universitário em neurociência comportamental e de sistemas (UBSN) na Universidade Politécnica de Hong Kong. Quatro varreduras serão realizadas na linha de base e, em seguida, uma semana, quatro semanas e três meses após o início do tratamento. Os protocolos de varredura cerebral farão referências às adotadas nos Harms et al. Projeto Human Connectome no Aging57. As varreduras estruturais usam a sequência de imagem de eco-eco-eco ponderada por difusão com valores B de 1500 e 3000 s/mm2 ao longo de 92 direções de codificação de difusão. Outros parâmetros de imagem são: fator multiband = 4, tempo de repetição/ tempo de eco = 3230/89 ms, campo de visão = 210 mm, 1,5 mm isotrópico (sem lacuna) e tempo de aquisição = 10,7 minutos (com duas aquisições ao longo da positiva e negativa direções de codificação de fase). As varreduras funcionais (estado de repouso) usam uma sequência de imagem de eco-eco-eco gradiente enquanto o paciente é instruído a descansar com os olhos abertos. Os parâmetros de imagem são: Repetição/tempo de eco = 800/37 ms, ângulo de flip = 52O, campo de visão = 208 mm, 2 mm isotrópico (sem lacuna), número de dinâmica = 488 e tempo de aquisição = 12,8 minutos (com duas aquisições ao longo de direções positivas e negativas de codificação de fases). O fluxo sanguíneo cerebral regional (RCBF) será medido usando a marcação de rotação arterial pseudo-contínua. Os parâmetros de imagem são atraso pós-marcação (para a fatia inferior)/duração da etiqueta = 1642/1500 ms, repetição/tempo de eco = 3580/19 ms, ângulo de flip = 90o, campo de visão = 215 mm, 2,5 mm isotrópico (sem gap ), 90 pares de imagens de rotulagem e controle e tempo de aquisição = 10,6 minutos (com duas aquisições ao longo de direções positivas e negativas de codificação de fase). A ressonância magnética estrutural inclui uma eco de gradiente rápido preparado por magnetização em T1 e recuperação de inversão aprimorada com fluido. Além disso, a suscetibilidade-, T2- e T2*é adquirida.

B.5. Intervenções. Os pacientes receberão CIMT e intervenção de controle na Universidade Politécnica de Hong Kong. O protocolo de tratamento faz referência à descrita em Wolf et al.28,58 e Winstein et al., 59, que consiste em um programa de reabilitação diária de duas semanas com modelagem comportamental monitorada e a prática de tarefas repetitivas do membro parético por até seis Horas por dia durante os dias da semana, bem como uma luva de segurança acolchoada usada no membro não parético durante 90% das horas de vigília. Os pacientes designados para o grupo controle receberão o programa de prática usual descrito em Pang (Co-I) 16, consistindo em exercícios de flexibilidade de todos os membros, além de fortalecer os exercícios dos membros superiores sem tarefas cognitivas adicionais. O assistente de pesquisa realizará a implementação do CIMT e as intervenções práticas usuais sob a supervisão de Chan e Pang (Co-I) neste estudo.

B.6. Instrumentos clínicos. O idioma, os déficits cognitivos, motores e funcionais dos pacientes serão avaliados usando quatro instrumentos clínicos. A versão de Hong Kong da tela cognitiva de Oxford (HK-OCS) 60 é para avaliar os comprometimentos cognitivos específicos do Paciente, como negligência visual e apraxia. HK-MOCA56 é para avaliar as funções cognitivas gerais do paciente. Tanto a HK-OCS quanto a HK-MOCA serão usados ​​para rastrear pacientes para recrutamento. A escala do motor FUGL-MEYER (FMMS, pontuação completa = 100), que inclui a avaliação da parte superior (UE-FM, pontuação completa = 66) e extremidades inferiores (Le-FM, pontuação completa = 44), 61 é para avaliar A recuperação motora do paciente nos membros superior e inferior. O índice Barthel (BI) 62 é avaliar a recuperação do paciente sobre as funções de autocuidado e manutenção. O FMMS e o BI serão usados ​​como medidas de resultado. Os estagiários de terapia ocupacional/fisioterapia e um assistente de pesquisa conduzirão todas as avaliações sob a supervisão de Chan e Pang (Co-I).

B.7. Pós -processamento de dados e análises estatísticas para a hipótese 1. Todas as etapas de pós-processamento, incluindo a parcela do cérebro inteiro, a construção de conexões estruturais e funcionais e a análise usando o método neuroarquitetural farão referência às usadas no estudo piloto e relatadas em estudos anteriores.63-66 As redes cerebrais funcionais e estruturais serão construídas usando a análise teórica do gráfico67 e a análise de clubes ricos17 nas escalas regional-cérebro, cérebro inteiro e clube rico.

Para testar a hipótese 1, um modelo misto linear será usado para testar (1) o efeito do tempo (linha de base, uma semana, quatro semanas e três meses) e o efeito de interação do tempo nas pontuações das avaliações clínicas e das medidas de substratos neurais nas redes cerebrais identificadas. Nesta análise, as medidas do substrato neural nas redes cerebrais e as pontuações das avaliações clínicas são respostas; ocasiões (quatro pontos no tempo) e grupo (CIMT vs. controle) são as variáveis ​​fixas; Os indivíduos dos pacientes constituem a variável aleatória; e idade, sexo, tempo após início de derrame, status cognitivo, mão e os descritos na Seção B.9. são os covariáveis. O modelo linear também será usado para testar (2) a associação entre as pontuações das avaliações clínicas e as medidas de substratos neurais nas redes cerebrais identificadas. Nesta análise, as pontuações das avaliações clínicas são as respostas; As medidas e o grupo de substratos neurais da rede são as variáveis ​​fixas; Os indivíduos dos pacientes constituem a variável aleatória; e os covariáveis ​​são os mesmos que os em (1). Além disso, o modelo linear será usado para (3) prever ganhos de tratamento pelas medidas de substratos neurais nas redes identificadas. Nesta análise, as mudanças nas pontuações das avaliações clínicas da linha de base são as respostas; Os indivíduos dos pacientes constituem a variável aleatória; As medidas de substrato neural da rede na linha de base são as variáveis ​​fixas; e as covariáveis ​​são as mesmas que as em (1) e (2).

B.8. Acoplamento de conectividade estrutural-funcional e análises estatísticas para as hipóteses 2 e 3. A força de acoplamento da rede23 é definida como as correlações entre as conexões cerebrais estruturais e funcionais, que também são conhecidas como Connectome41. Neste estudo, três tipos de forças de acoplamento de rede serão destacadas: (1) dentro dos córtices sensório-motores, (2) nas regiões cerebrais não sensorimotoras e (3) entre as córtices/regiões sensorimotor e não sensorimotor. Além desses três pontos fortes, os pontos fortes do acoplamento de rede também serão determinados para todo o cérebro. Esses quatro tipos de pontos fortes de acoplamento de rede serão derivados para a linha de base, uma semana, quatro semanas e três meses.

Para testar a hipótese 2, o modelo misto linear será usado para testar (1) o efeito do tempo e o efeito de interação do tempo nos pontos fortes do acoplamento da rede. Nesta análise, os pontos fortes do acoplamento de rede (conexões funcionais positivas) são as respostas; Os efeitos de ocasião e grupo são as variáveis ​​fixas; Os pacientes sujeitos constituem a variável aleatória; e os covariáveis ​​são os mesmos que os incluídos na hipótese 1. O modelo também será usado para testar (2) a associação entre as pontuações das avaliações clínicas e os quatro tipos de forças de acoplamento de rede. Nesta análise, as pontuações das avaliações clínicas são as respostas; Os pontos fortes do acoplamento de rede (conexões funcionais positivas) e o grupo são as variáveis ​​fixas; Os indivíduos dos pacientes constituem a variável aleatória; e as covariáveis ​​são as mesmas da hipótese 1.

Para testar a hipótese 3, envolve a diferenciação de conectividades funcionais positivas versus negativas, além de testar seus efeitos nos quatro tipos de forças de acoplamento de rede. Os testes estatísticos serão os mesmos da hipótese 2, mas adicionando o tipo de conexão funcional (positivo versus negativo) como uma variável fixa. A base teórica para adicionar positiva versus negativa ao modelo é considerar a influência dos substratos neurais dentro de uma rede de modo padrão-negativa da tarefa (DMN) àqueles que são positivos para a tarefa 68. Os substratos neurais positivos para tarefas foram relatados como subservendo o processamento cognitivo de nível superior, como tomada de decisão e trabalho69. Por outro lado, os substratos neurais dentro do DMN, que formaram conexões funcionais negativas com aquelas em outras redes funcionais, foram associadas a um lapso de atenção ou outras funções cognitivas70. A diferenciação dos pontos fortes de acoplamento da rede entre conexões funcionais positivas e negativas seria útil para criar um modelo de recuperação pós-AVC mais robusto.

B.9. Covariados. Com o objetivo de contabilizar a variabilidade na carga e localização do infarto subcortical isquêmico, as covariáveis ​​serão incluídas em todas as análises de dados neste estudo. Alsttot et al. mostraram que o infarto nas regiões do cérebro com alta centralidade tem um efeito maior na rede cerebral correspondente, 71 e será incluída como covariável. Outra covariável é a pontuação total da doença de pequenos vasos (SVD), 72, que representa o impacto das lesões de SVD em todo o cérebro. Outras covariáveis ​​a serem incluídas são a comorbidade (como fibrilação atrial, diabetes, hipertensão e hiperlipidemia) e efeito do medicamento (como antiplaquetário, anticoagulante, anti -hipertensivo e estatina). Específico para as análises de conectividade funcional, uma covariável adicional a ser incluída é o RCBF, que é responsável pelas possíveis alterações nas variações regionais na perfusão após um Stroke73.

B.10. Problemas em potencial e estratégias alternativas. (1) Embora alguns estudos tenham relatado o potencial de recuperação limitado de pacientes crônicos pós-AVC, 46 outros estudos revelaram ganhos motores e funcionais significativos entre esses pacientes.74 A principal razão para este estudo recrutar pacientes crônicos pós-AVC é evitar possíveis vieses devido à recuperação espontânea nos estágios de reabilitação aguda e subaguda9, que podem interferir na recuperação induzida pelo tratamento. (2) A conectividade funcional a ser modelada neste estudo baseia-se na coerência temporal das atividades neuronais em todo o cérebro e na integridade dos substratos neurais7 nos quatro momentos. Eles podem ser potencialmente confundidos com o atraso hemodinâmico resultante de um AVC75. Com o objetivo de controlar isso, possíveis atrasos temporais regionais nos sinais do estado de repouso serão estimados, e o Connectome funcional a ser derivado será corrigido com base na abordagem que Siegel et al.73 propostos. As correções de atraso hemodinâmico serão realizadas antes das análises estatísticas a serem realizadas nos resultados da conectividade funcional, bem como em suas métricas de rede correspondentes.