Modello di recupero neuroarchitetturale dei pazienti post-ictus (NRMPSP)

A.1. L'introduzione tra il 1990 e il 2016, il rischio medio della vita di ictus è aumentato dal 23% al 25% .1 ictus è stata una malattia che ha provocato deficit neurologici a lungo termine1,2, che caricano sia la famiglia che la società. La riabilitazione post-ictus è stata progettata per promuovere la ripresa delle funzioni quotidiane.3 Uno studio precedente ha rivelato che l'eterogeneità del neurotrauma a causa di un ictus, nonché i vincoli delle risposte neuroplastiche agli interventi clinici, ha influenzato i risultati di riabilitazione del paziente.4 Ad esempio, esisteva una sostanziale variabilità nei guadagni nelle funzioni motorie dopo la terapia del movimento indotta da vincoli (CIMT). Ciò si è verificato nonostante il fatto che l'efficacia del trattamento fosse stata ben consolidata per l'intervento.5 L'elevata variabilità nel recupero indotto dalla riabilitazione ha spinto i ricercatori clinici a sviluppare interventi riabilitativi post-ictus più efficaci.6,7 Altri ricercatori hanno tentato di derivare biomarcatori neurologici e clinici8-11 per spiegare gli effetti osservati di questi interventi.

A.2. La neuroplasticità alla base del recupero dell'ictus Chan (co-I) e Pang (co-I) ha condotto alcuni studi clinici randomizzati per testare l'efficacia degli interventi clinici per aumentare i riassunti funzionali dei pazienti post-ictus. Chan e i suoi colleghi hanno progettato programmi di formazione funzionale basati sulla teoria dell'apprendimento motorio, che hanno mostrato funzioni motorie significativamente migliori e un livello di prestazioni più elevato nelle attività della vita quotidiana rispetto alle pratiche regolari.12 Il secondo processo è stato un intervento di sei settimane che coinvolge l'apprendimento autoregolatorio. I pazienti post-ictus hanno appreso le pratiche di Chunking, Mental Proversal e Autoregolamentazione delle attività quotidiane comuni, come il bucato e la cucina.13,14 Rispetto a coloro che hanno ricevuto le solite pratiche, i pazienti nel gruppo di apprendimento autoregolatorio hanno mostrato prestazioni significativamente migliori in compiti giornalieri sia allenati che non allenati. Ancora più importante, i risultati dei compiti non allenati hanno suggerito che i pazienti del gruppo sperimentale sono riusciti a generalizzare ciò che è stato appreso dalla formazione al nuovo contesto e procedure dell'attività.15 È interessante notare che le migliori prestazioni quotidiane non si sono associate ai cambiamenti nelle funzioni motorie tra i pazienti. Un recente studio pilota di imaging cerebrale che Chan (co-I) e colleghi condotti sull'allenamento autoregolatorio ha indicato che i pazienti post-ictus hanno mostrato aumenti significativi dei segnali dipendenti dal livello di ossigeno (BOLD) nel temporale destro e temporale medio Gyri nelle prove di attività non addestrate, nonché nelle regioni temporali frontali orbitali sinistra, anteriori e anteriori nelle prove di attività non addestrate. I risultati di questo studio pilota hanno suggerito che migliori prestazioni di attività dopo l'addestramento autoregolatorio erano associate al processo decisionale, all'accesso alla memoria semantica e alla consapevolezza introspettiva. Il recupero funzionale post-ictus, secondo questi studi, andrebbe ben oltre le funzioni motorie e l'autoregolazione, che appartiene alla funzione esecutiva.

Pang (co-I) ha condotto uno studio controllato randomizzato con singolo cieco e ha dimostrato che un intervento per un doppio compito, che ha richiesto contemporaneamente le prestazioni di mobilità e attività cognitive, potrebbe migliorare i risultati di un paziente con ictus cronico, come doppio Performance dell'attività e incidenza di caduta.16 A.3. Correlati neuroarchitetteri del recupero motorio dopo riabilitazione post-ictus I risultati di uno studio pilota che Hui (PI) condotto su 16 pazienti post-ictus indicano che sia le reti cerebrali funzionali che strutturali sono associate al recupero motorio. È stato riscontrato che i cambiamenti si verificano durante e dopo che i pazienti hanno subito un programma di riabilitazione convenzionale in ospedale per un massimo di tre mesi. Includevano una settimana e una, tre e sei mesi dopo l'insorgenza dell'ictus. Cambiamenti strutturali longitudinali nella connettività, derivati ​​dall'imaging del tensore di diffusione, sono stati osservati nel giro sovramarginale ipsilesionale, nel giro cingolato anteriore controlesionale, il giro parietale superiore e il cuneo (Figura 1). I cambiamenti funzionali longitudinali nella connettività, derivati ​​dall'imaging a risonanza magnetica funzionale dello stato di riposo (MRI), sono stati osservati anche nel girido temporale temporale superiore ipsilesionale, Pallidum e Thalamus, nonché nel giroma anteriore, medio e triangolare di triangolare ipsilesionale; area media cingolata; putamen; e pallidum (Figura 2). Per comprendere meglio i risultati strutturali, il metodo neuroarchitetto è stato utilizzato per costruire modelli di rete a tutto il cervello e livelli regionali17, nonché le loro organizzazioni ricche di club.18 Si è verificato un aumento del rapporto di densità delle connessioni strutturali delle regioni ricche-club (Tabella 1). Queste connessioni avevano lo scopo di riflettere gli aumenti dell'efficienza della comunicazione neurale tra i substrati neurali. Questo è stato seguito dal test di come le connessioni strutturali e funzionali potrebbero sottoporsi a un recupero funzionale post-ictus. A una settimana, abbiamo trovato le proprietà significativamente associate al riassunto funzionale dei pazienti nella rete cerebrale strutturale locale del giro postcentrale ipsilesionale; lobulo paracentrale; Gyri e putamen cingolati mediani e anteriori; e giro parietale superiore controrale, precuneus, giro frontale superio dorsolaterale e ippocampo (Figura 3). A un mese, era la rete cerebrale funzionale locale del giro cingolato posteriore ipsilesionale, il precuneus controlesionale e il giro frontale superiore che è significativamente associato alla ripresa funzionale dei pazienti (Figura 4). I guadagni funzionali post-trattamento erano anche correlati con l'organizzazione ricca di club delle connessioni cerebrali strutturali (Tabella 2). I risultati di questo studio pilota informano l'impostazione di ipotesi in questo studio. Il vantaggio di utilizzare il metodo neuroarchitettorale, come l'organizzazione ricca di club, piuttosto che l'anisotropia frazionaria convenzionale dall'imaging del tensore di diffusione per definire i cambiamenti strutturali e funzionali longitudinali è che la rete cerebrale che ha infarto ischemico è attribuibile alle sequele neurologiche.19-21 La relazione tra cambiamenti cerebrali e recupero dovrebbe quindi essere studiata dal punto di vista del cervello come rete, piuttosto che dai cambiamenti regionali locali.22 In questo studio, prevediamo di applicare il metodo neuroachItectural per costruire un modello di recupero cerebrale post-ictus.

Presi A.2 e A.3 insieme, il nostro lavoro di ricerca offre approfondimenti sull'idea che i substrati neurali oltre le cortecce sensomotorie dovrebbero svolgere ruoli importanti nel recupero post-ictus. Tuttavia, non sono stati enfatizzati nei precedenti studi di modello di recupero post-ictus. Dimostriamo anche i vantaggi dell'utilizzo del metodo neuroachitectural, che rappresenta i cambiamenti longitudinali nel cervello in termini di caratteristiche strutturali e funzionali, nonché le loro relazioni, a vari livelli del cervello.

La caratterizzazione congiunta dei cambiamenti spazio-temporali nelle reti cerebrali strutturali e funzionali colmare un divario di conoscenza critico per quanto riguarda i meccanismi alla base del recupero post-ictus in risposta all'intervento clinico. Ciò è particolarmente vero per il ruolo che le cortecce non sensorimotorie svolgono un ruolo nel processo di recupero. Inoltre, le conoscenze aiuterebbero a fornire una migliore comprensione delle relazioni mediante la forza di accoppiamento della rete23 tra le connessioni strutturali dinamiche e statiche nel cervello in plastica. Questa affermazione è supportata dai nostri risultati pilota che mostrano che entrambi i tipi di reti cerebrali erano correlati con il recupero indotto dalla riabilitazione e quindi la loro base di risposte alla riabilitazione post-ictus. Il motivo per cui impiegare la resistenza dell'accoppiamento della rete in questo studio proposto è dovuto al fatto che studi precedenti hanno dimostrato che il suo valore è aumentato con l'età24 e è diminuito con la schizofrenia, 25 epilessia generalizzata idiopatica, 23 e una piccola malattia dei vasi con un elevato carico lesionale della sostanza bianca.26 Ancora più importante, è stato anche riscontrato che la resistenza all'accoppiamento della rete è correlata ai sintomi clinici, 25 La durata23 della malattia, la funzione esecutiva e le prestazioni della memoria.26 A.4. I correlati neurophisiologici del recupero indotto dalla riabilitazione CIMT comportano l'uso forzato dell'arto superiore paretico seguito da un allenamento funzionale dell'arto superiore bilaterale.27 Un gran numero di studi hanno riportato l'efficacia del CIMT sul miglioramento delle capacità motorie e delle funzioni quotidiane dei pazienti post-ictus.28-30 Ad esempio, una revisione completa pubblicata nel 2015 ha concluso che gli effetti clinici di CIMT possono essere supportati dai principi di apprendimento motorio della formazione specifica e ripetitiva del contesto. Tuttavia, nonostante i benefici clinici di CIMT, i meccanismi neurali alla base del recupero indotto da CIMT non sono ancora stati chiariti.30.30 Ad esempio, non è ancora chiaro il motivo per cui il miglioramento della qualità delle funzioni manuali ha comportato il reclutamento del giro temporale superiore ipsilese dopo CIMT, 31 un substrato neurale non direttamente correlato alle funzioni motorie.

La maggior parte degli studi di imaging cerebrale su CIMT ha rivelato che i riassunti funzionali post-trattamento erano associati a cambiamenti nelle cortecce motorie. Il recupero funzionale indicato con CIMT è stato correlato con un aumento delle dimensioni della corteccia motoria ipsilesionale32,33, nonché attivazioni nei Sensorimotor 5,34-37, Motore supplementare 5, Cortex31 premotore31 e Somatosensory31 secondario. I cambiamenti strutturali associati ai riassunti funzionali includevano un aumento della densità della materia grigia nelle cortecce sensomotorie bilaterali e ippocampi, 38, nonché peduncoli cerebrali bilaterali e ponti.39 Un altro studio ha rivelato l'integrità strutturale dell'arto posteriore della capsula interna della pista cortico-spinale (CST) relativa agli effetti del trattamento CIMT.40 Uno studio ha indicato che l'estensione della lesione ischemica al CST era un migliore predittore degli effetti CIMT rispetto al volume dell'infarto.41 In questo studio, CIMT verrà utilizzato come intervento per indurre miglioramenti funzionali in un gruppo di pazienti post-ictus cronici in base al quale deve essere costruito il modello di recupero.

A.5. Ipotesi e significato

Proponiamo di costruire un modello di recupero cerebrale di base per un resoconto dettagliato dei cambiamenti cerebrali funzionali e strutturali in un gruppo di pazienti con ictus cronico nel corso del CIMT. Sono previsti due obiettivi per raggiungere questo obiettivo:

Obiettivo 1: caratterizzare i cambiamenti longitudinali nelle reti cerebrali funzionali e strutturali che differenzierebbero il tasso di variazioni in queste reti.

Razionale. Considerando che il cervello si trova in stati interattivi continui, 42 un resoconto completo dei cambiamenti neuroplastici che si verificano nel corso del recupero indotto da CIMT sarebbe significativo solo quando le reti cerebrali strutturali e funzionali devono essere modellate congiuntamente nella stessa stereotattica " framework "(cioè lo stesso modello cerebrale). Per raggiungere questo obiettivo, i cambiamenti nelle reti cerebrali funzionali saranno misurati utilizzando lo stato di riposo piuttosto che la risonanza magnetica funzionale basata sulle attività. Il motivo principale è che i dati sullo stato di riposo sarebbero meno distorti dai comportamenti specifici delle attività dei partecipanti, come motivazione, livello di attenzione, conformità e posizione dell'infarto.43-46 I dati sullo stato di riposo richiedono anche un tempo di scansione più breve e sono più facili da acquisire rispetto ai dati basati sulle attività.47 Questi vantaggi sono utili per ridurre il potenziale tasso di logoramento a causa della scansione ripetuta richiesta per i partecipanti. Precedenti studi sulla terapia robotica hanno riportato significative connessibilità funzionali tra le cortecce motorie ipsilesionali e controlesionali associate a migliori guadagni funzionali indotti dalla terapia tra un gruppo di pazienti post-colpi subacuti o cronici.48,49 Ipotesi 1. I cambiamenti longitudinali avranno luogo nelle connessioni funzionali e strutturali nelle cortecce sensorimotorie e non sensorimotorie attraverso la linea di base e una settimana, quattro settimane e tre mesi dopo CIMT. Le cortecce sensorimotorie includerebbero le cortecce sensomotor primarie e secondarie. I substrati neurali non sensorimotori includerebbero la corteccia prefrontale dorsolaterale, le cortecce cingolate, il lobulo parietale superiore, il precuneus e il putamen.

Impatto. La caratterizzazione articolare dei cambiamenti longitudinali nelle reti cerebrali strutturali e funzionali colmare un divario di conoscenza critico per quanto riguarda i meccanismi alla base del recupero post-ictus a causa di CIMT. I risultati informerebbero i tassi di variazione tra i vari substrati neurali, che potrebbero potenzialmente spiegare le differenze dei singoli pazienti nel risultato del trattamento. Inoltre, i risultati farebbero luce sulle potenziali differenze nei corsi temporali dei cambiamenti cerebrali funzionali rispetto a quelli strutturali in risposta a CIMT o altri interventi riabilitativi post-ictus.

Obiettivo 2: definire l'accoppiamento della rete cerebrale funzionale e strutturale e il loro contributo alla funzione quotidiana si riacquista dalla logica del trattamento. Poiché le reti funzionali e strutturali sono all'interno dello stesso cervello fisico, entrambe dovrebbero contribuire al riguadagno post-intervento in funzione. È indispensabile che debbano essere misurati nello stesso momento e di essere caratterizzati nello stesso modello cerebrale. I metodi neuroarchitetteri impiegati in questo studio includeranno un'analisi ricca di club per la costruzione di reti cerebrali a livelli regionali e interi-cervello, nonché l'accoppiamento tra i due tipi di reti (vedere la sezione B.8. Per i dettagli) per modellare il funzionale e relazioni strutturali della rete cerebrale. L'accoppiamento è reso possibile calcolando le correlazioni tra connessioni cerebrali funzionali e strutturali.23 Ipotesi 2. Esistreranno associazioni significative tra l'accoppiamento funzionale-strutturale sensorimotorico e non sensorimotorico combinato, nonché la ripresa funzionale correlata al CIMT misurata utilizzando l'indice motorio FUGL-MEYER e l'indice di Barthel.

Ipotesi 3. Le connessioni strutturali all'interno dell'accoppiamento funzionale-strutturale influenzeranno l'attivazione delle connessioni funzionali. L'influenza può essere facilitativa o inibitoria.

Impatto. L'accoppiamento tra connessioni cerebrali funzionali e strutturali fornirà una misura alternativa della neuroplasticità alla base del recupero indotto dalla riabilitazione. Dato il fatto che la risposta al trattamento potrebbe essere potenzialmente aumentata attraverso l'aggiunta della stimolazione transcranica di corrente continua a CIMT, 50,51 conoscenze sull'accoppiamento tra connessioni strutturali e funzionali informeranno nuovi obiettivi oltre i sistemi sensomotori per le stimolazioni cerebrali per migliorare ulteriormente e comprendere la risposta al trattamento. Ciò è particolarmente importante considerando il fatto che la rete di controllo dell'attenzione (i substrati neurali includono il giro cingolato, il giro frontale inferiore e la corteccia temporofarietale) è stata implicata nel miglioramento delle prestazioni del compito motorio quando il paziente veniva presentato con stimoli multisensoriali .53 La maggior parte degli studi precedenti si è concentrata sulla stimolazione non invasiva del sistema motorio e non ha considerato substrati neurali non motori, come quelli nella rete di controllo dell'attenzione.54 B. Piano di ricerca e metodologia B.1 Design sperimentale. Lo studio proposto è uno studio longitudinale di due gruppi di pazienti post-ictus cronici, vale a dire un gruppo di trattamento che riceverà CIMT e un gruppo di coppie di match di controllo che riceverà le solite pratiche. Scansioni di risonanza magnetica e valutazioni cliniche di compromissione del motore e funzioni quotidiane saranno condotte in quattro punti temporali: basale e una settimana, quattro settimane e tre mesi dopo l'inizio di CIMT.

B.2. Soggetti. Sulla base delle dimensioni dell'effetto dei cambiamenti strutturali nei punti temporali nella corteccia cingolata anteriore, lobulo parietale superio 80% e α = 0,05, la dimensione del campione stimata è 60. Considerando che il tasso di logoramento del paziente per quattro scansioni e occasioni di valutazione è del 20%, la dimensione totale del campione per il gruppo CIMT è n = 72 e che per il gruppo di controllo è n = 36.

B. 3. Criteri di inclusione/esclusione. I pazienti post-ictus cronici di età compresa tra 50 e 80 anni e con l'ictus ischemico per la prima volta che si verificano tre mesi o più dopo l'insorgenza saranno reclutati per partecipare allo studio. Il motivo della scelta dei pazienti post-ictus cronici è ridurre al minimo l'effetto del recupero spontaneo, 55 che può confondere il recupero indotto dal trattamento. I pazienti reclutati dovrebbero presentare deficit motori negli arti superiori e/o inferiori a causa dell'ictus misurato usando la scala motoria FUGL-Meyer. I criteri di esclusione includono pazienti con estensione volontaria ≤ 10 ° nelle articolazioni metacarpoflangee o interfalangee, o ≤ 20 ° nel polso; grave equilibrio o disturbi a piedi, come indicato dalla necessità di assistenza in qualsiasi attività della vita quotidiana; significativo declino cognitivo (punteggio <16) misurato con la versione di Hong Kong della valutazione cognitiva di Montreal (HK-MOCA); 56 o una storia di ictus precedente, neoplasia cerebrale, emorragie intracraniche, attacchi ischemici transitori, anomalie di diffusione a causa di eziologia non vascolare ( Ad esempio, la sindrome dell'encefalopatia reversibile posteriore o l'encefalopatia ischemica ipossica globale), o altre condizioni neurologiche/psichiatriche o mediche che precludono la partecipazione attiva alla ricerca e/o possono alterare l'interpretazione degli studi comportamentali/di imaging (ad esempio, demenza, schizofrenia).

I pazienti con ictus cronico nel gruppo di controllo saranno abbinati a quelli del gruppo CIMT per età, posizione dell'infarto e stato motorio e funzionale al basale.

B.4. MRI. Tutte le scansioni cerebrali sui pazienti verranno eseguite utilizzando uno scanner MRI Tesla (Prisma, Siemens, Erlangen, Germania) ospitato nella struttura di ricerca universitaria nella neuroscienza comportamentale e dei sistemi (UBSN) presso l'Università politecnica di Hong Kong. Quattro scansioni saranno condotte al basale e poi una settimana, quattro settimane e tre mesi dopo l'inizio del trattamento. I protocolli di scansione del cervello faranno riferimenti a quelli adottati in Harms et al. Progetto di Connectome umano su Aging57. Le scansioni strutturali utilizzano la sequenza di imaging Echo-Planar con spin-eco ponderato con valori B di 1500 e 3000 s/mm2 lungo 92 direzioni di codifica della diffusione. Altri parametri di imaging sono: fattore multiband = 4, tempo di ripetizione/ tempo di eco = 3230/89 ms, campo visivo = 210 mm, 1,5 mm isotropico (nessun gap) e tempo di acquisizione = 10,7 minuti (con due acquisizioni lungo positive e negative direzioni di codifica di fase). Le scansioni funzionali (stato di riposo) usano una sequenza di imaging eco-eco-eco-eco-eco mentre il paziente viene chiesto di riposare con gli occhi aperti. I parametri di imaging sono: ripetizione/tempo di eco = 800/37 ms, angolo di flip = 52o, campo visivo = 208 mm, 2 mm isotropici (nessuna gap), numero di dinamiche = 488 e tempo di acquisizione = 12,8 minuti (con due acquisizioni (con due acquisizioni lungo le direzioni positive e negative di codifica delle fasi). Il flusso sanguigno cerebrale regionale (RCBF) verrà misurato utilizzando l'etichettatura pseudo-continue di rotazione arteriosa. I parametri di imaging sono un ritardo post-etichettatura (per la fetta inferiore)/Durata dell'etichetta = 1642/1500 ms, ripetizione/tempo eco = 3580/19 ms, angolo di ribaltamento = 90o, campo visivo = 215 mm, 2,5 mm isotropico (Nessun gap ), 90 coppie di immagini di etichettatura e controllo e tempo di acquisizione = 10,6 minuti (con due acquisizioni lungo direzioni positive e negative di codifica delle fasi). La risonanza magnetica strutturale comprende un'eco a gradiente rapido preparato con magnetizzazione T1 e il recupero di inversione attrezzato fluido. Inoltre, verrà acquisito l'imaging di suscettibilità-, T2- e T2*ponderato.

B.5. Interventi. I pazienti riceveranno un intervento CIMT e controlleranno presso l'Università politecnica di Hong Kong. Il protocollo di trattamento fa riferimento a quello descritto in Wolf et al.28,58 e Winstein et al., 59 che consiste in un programma di riabilitazione giornaliero di due settimane con modellatura comportamentale monitorata e la pratica del compito ripetitivo dell'arto paretico per un massimo di sei Ore al giorno durante i giorni feriali, nonché un guanto di sicurezza imbottito indossato sull'arto non pari per il 90% delle ore di veglia. I pazienti assegnati al gruppo di controllo riceveranno il solito programma di pratica descritto in PANG (CO-I) 16, costituito da esercizi di flessibilità di tutti gli arti, nonché da esercizi di rafforzamento degli arti superiori senza ulteriori compiti cognitivi. L'assistente di ricerca eseguirà l'attuazione di CIMT e i soliti interventi di pratica sotto la supervisione di Chan e Pang (co-I) in questo studio.

B.6. Strumenti clinici. I deficit di linguaggio, cognitivi, motori e funzionali dei pazienti saranno valutati utilizzando quattro strumenti clinici. La versione di Hong Kong dello schermo cognitivo di Oxford (HK-OCS) 60 consiste nella valutazione delle menomazioni cognitive specifiche dell'ictus del paziente, come l'abbandono visiva e l'atrassia. HK-MOCA56 deve valutare le funzioni cognitive complessive del paziente. Sia HK-OCS che HK-MOCA saranno usati per proiettare i pazienti per il reclutamento. La scala motoria FUGL-MEYER (FMMS, punteggio completo = 100), che include la valutazione del punteggio superiore (UE-FM, punteggio completo = 66) e degli arti inferiori (le-FM, punteggio completo = 44), 61 è valutare Il recupero del motore del paziente negli arti superiori e inferiori. L'indice di Barthel (BI) 62 consiste nel valutare la ripresa del paziente delle funzioni di auto-cura e di manutenzione. L'FMMS e la BI saranno usati come misure di risultato. Terapia occupazionale/tirocinanti di fisioterapia e un assistente di ricerca condurranno tutte le valutazioni sotto la supervisione di Chan e Pang (Co-I).

B.7. DATI POSTLEFSING E ANNITE STATISTICHE per l'ipotesi 1. Tutte le fasi di postprocessing, tra cui la parcellazione del cervello intero, la costruzione di connessioni strutturali e funzionali e l'analisi usando il metodo neuroarchitettuale faranno riferimento a quelli utilizzati nello studio pilota e riportati in studi precedenti.63-66 Le reti cerebrali funzionali e strutturali saranno costruite utilizzando l'analisi teorica del grafico67 e l'analisi ricca di club17 nelle scale regionali-cervello, intero-cervello e ricco.

Per testare l'ipotesi 1, verrà utilizzato un modello misto lineare per testare (1) l'effetto del tempo (basale, una settimana, quattro settimane e tre mesi) e l'effetto di interazione del tempo sui punteggi delle valutazioni cliniche e le misure di substrati neurali all'interno delle reti cerebrali identificate. In questa analisi, le misure del substrato neurale all'interno delle reti cerebrali e i punteggi delle valutazioni clinici sono risposte; Le occasioni (quattro punti temporali) e il gruppo (CIMT vs. Control) sono le variabili fisse; I soggetti del paziente costituiscono la variabile casuale; e età, sesso, tempo dopo l'insorgenza dell'ictus, stato cognitivo, mano e quelli descritti nella sezione B.9. sono le covariate. Il modello lineare verrà anche utilizzato per testare (2) l'associazione tra i punteggi delle valutazioni cliniche e le misure dei substrati neurali all'interno delle reti cerebrali identificate. In questa analisi, i punteggi delle valutazioni cliniche sono le risposte; Le misure e il gruppo dei substrati neurali di rete sono le variabili fisse; I soggetti del paziente costituiscono la variabile casuale; e le covariate sono le stesse di quelle in (1). Inoltre, il modello lineare verrà utilizzato per (3) prevedere i guadagni di trattamento dalle misure dei substrati neurali all'interno delle reti identificate. In questa analisi, i cambiamenti nei punteggi delle valutazioni cliniche dal basale sono le risposte; I soggetti del paziente costituiscono la variabile casuale; Le misure del substrato neurale di rete al basale sono le variabili fisse; e le covariate sono le stesse di quelle in (1) e (2).

B.8. Accoppiamento della connettività strutturale-funzionale e analisi statistiche per ipotesi 2 e 3. La forza di accoppiamento della rete23 è definita come le correlazioni tra le connessioni cerebrali strutturali e funzionali, che è anche nota come Connectome41. In questo studio, verranno evidenziati tre tipi di punti di forza di accoppiamento della rete: (1) all'interno delle cortecce sensorimotorie, (2) all'interno delle regioni cerebrali non sensorimotorie e (3) tra le cortecce/regioni del sensomotorio e non sensorimotoria. Oltre a questi tre punti di forza, saranno determinati anche i punti di forza dell'accoppiamento della rete per l'intero cervello. Questi quattro tipi di punti di forza di accoppiamento della rete saranno derivati ​​per la linea di base, una settimana, quattro settimane e tre mesi.

Per il test dell'ipotesi 2, il modello misto lineare verrà utilizzato per testare (1) l'effetto del tempo e l'effetto di interazione del tempo sui punti di forza dell'accoppiamento della rete. In questa analisi, i punti di forza dell'accoppiamento della rete (connessioni funzionali positive) sono le risposte; Gli effetti di occasione e di gruppo sono le variabili fisse; I pazienti soggetti costituiscono la variabile casuale; e le covariate sono le stesse di quelle incluse per l'ipotesi 1. Il modello verrà anche utilizzato per testare (2) l'associazione tra i punteggi delle valutazioni cliniche e i quattro tipi di punti di forza di accoppiamento della rete. In questa analisi, i punteggi delle valutazioni cliniche sono le risposte; Le forze di accoppiamento della rete (connessioni funzionali positive) e il gruppo sono le variabili fisse; I soggetti del paziente costituiscono la variabile casuale; E le covariate sono le stesse di quelle per l'ipotesi 1.

Per il test dell'ipotesi 3, comporta la differenziazione di connettività funzionali positive rispetto a quella negativa, nonché testare i loro effetti sui quattro tipi di punti di forza di accoppiamento della rete. I test statistici saranno gli stessi di quelli per l'ipotesi 2, ma l'aggiunta del tipo di connessione funzionale (positivo contro negativo) come variabile fissa. La base teorica per l'aggiunta di positivo contro negativo al modello è considerare l'influenza dei substrati neurali all'interno di una rete di modalità predefinita negativa dell'attività (DMN) a quelle che sono Task Positive68. I substrati neurali positivi alle attività sono stati segnalati come sottomissione di elaborazione cognitiva di livello superiore, come il processo decisionale e il lavoro69. Al contrario, i substrati neurali all'interno del DMN, che formavano connessioni funzionali negative con quelle all'interno di altre reti funzionali, sono stati trovati associati a un intervallo di attenzione o altre funzioni cognitive70. La differenziazione delle forze di accoppiamento della rete tra connessioni funzionali positive e negative sarebbero utili per costruire un modello di recupero post-ictus più robusto.

B.9. Covariate. Con l'obiettivo di contabilizzare la variabilità nel carico e nell'ubicazione dell'infarto subcorticale ischemico, le covariate saranno incluse in tutte le analisi dei dati in questo studio. Alsttot et al. ha mostrato che l'infarto nelle regioni cerebrali con alta centralità ha un effetto maggiore sulla corrispondente rete cerebrale, 71 e sarà incluso come covariata. Un'altra covariata è il punteggio totale della malattia di piccoli vasi (SVD), 72 che rappresenta l'impatto delle lesioni SVD su tutto il cervello. Altre covariate da includere sono la comorbidità (come fibrillazione atriale, diabete, ipertensione e iperlipidemia) e effetto farmaco (come antipiastrinia, anticoagulante, antiipertensiva e statina). Specifico per le analisi della connettività funzionale, una covariata aggiuntiva da includere è l'RCBF, che spiega i potenziali cambiamenti nelle variazioni regionali in perfusione dopo un ictus73.

B.10. Potenziali problemi e strategie alternative. (1) Sebbene alcuni studi abbiano riportato il potenziale di recupero limitato dei pazienti post-ictus cronici, 46 altri studi hanno rivelato significativi guadagni motori e funzionali tra questi pazienti.74 Il motivo principale di questo studio di reclutare pazienti post-ictus cronici è quello di evitare potenziali pregiudizi a causa del recupero spontaneo nelle fasi riabilitative acute e sub-acuta9, che possono interferire con il recupero indotto dal trattamento. (2) La connettività funzionale da modellare in questo studio si basa sulla coerenza temporale delle attività neuronali a livello cerebrale e sull'integrità dei substrati neurali7 nei quattro punti temporali. Possono potenzialmente essere confusi dal ritardo emodinamico derivante da una corsa75. Ai fini del controllo di ciò, saranno stimati possibili ritardi temporali regionali nei segnali dello stato di riposo e il connessione funzionale da derivare verrà corretto in base all'approccio proposto da Siegel et al.73. Le correzioni del ritardo emodinamico saranno eseguite prima delle analisi statistiche da condurre sui risultati della connettività funzionale e sulle loro corrispondenti metriche di rete.