非定型原発性硬化性胆管炎に関与する遺伝的要因を定義するためのコランジオイド (CILIA)

原発性硬化性胆管炎（PSC）は、肝内または肝外胆管のまれで進行性、しばしば致命的な疾患であり、西側諸国では1/10,000の推定有病率があります。 PSCの胆道疾患は、胆汁うっ滞、胆管の慢性炎症、胆汁が通過する小さなチューブ、胆管の周りの進行性同心線維症2で表されます2。 これにより、胆汁の通過が閉塞し、門脈高血圧、胆管炎に関連する合併症を伴う肝硬変の発症につながる可能性があります。 PSC患者における唯一の治療療法は、肝移植です。これは、疾患の進行を防ぐのに効果的である薬物がないことが示されていないためです。 病因は多因子免疫媒介である可能性が最も高く、PSCの発症は、遺伝的に感受性のある宿主2ゲノム型関連研究（GWAS）の環境因子によって引き起こされます。 ほとんどの場合、PSCは、炎症性腸疾患（IBD）を患っている30代および40代の男性で発生し、腸の透過性と炎症の変化の重要な役割を示唆しています。 しかし、患者の約30％が結腸炎症を呈しておらず、これは病気の不均一性と一致しています。 非定型PSC（APSC）を持つイタリア人のコホートを分析する研究室で得られた予備データは、繊毛形態形成（CEP120およびAHI1）に関与する遺伝子のまれな変異体の示唆的な濃縮を特定しました。 これらのデータは、以前の発見と一致しており、DCDC26遺伝子を含む繊毛症に関与する遺伝子変異体と、PSCを模倣できる慢性胆汁うっ滞障害との相関関係を示しています。 原発性繊毛は、胆管細胞と呼ばれる乳管細胞の外膜に存在するオルガネラです。 これらのオルガネラは、分泌、増殖、アポトーシスに関与するさまざまなシグナル伝達経路を調節することにより、胆汁から刺激を検出し、細胞に情報を送信するアンテナとして機能します。 したがって、一次繊毛の変化は、胆管細胞の分化、したがって胆管症の発生、炎症細胞の浸潤、および線維性プロセスにおいて重要な役割を果たします。 しかし、これまでのところ、PSCの重症度と進行に対する遺伝的変異の寄与についてはほとんど知られていません。おそらく、胆管の信頼できるモデルの欠如によるものです。 最近、オルガノイドと呼ばれる3次元細胞培養物は、in vivo.organodsの対応する臓器を模倣することができるため、細胞生物学の分野で革新的なツールとして提案されています。 従来の2D培養や動物モデルと比較して、オルガノイドはモデル内の患者の遺伝的背景を再現し、in vivo組織と同様のin vitro構造と機能を再現します。 このため、薬物の発見や検査、精密医学、細胞療法など、さまざまな用途でオルガノイドが悪用されています9311。 ただし、オルガノイドは依然として肝臓疾患をモデル化するためにいくつかの制限を示しています。 実際、それらは肝上皮成分、胆管細胞、および/または肝細胞を再現することができるだけであり、何よりも、いくつかの肝臓疾患の病理化に重要な役割を果たす、間質や免疫細胞など、3D肝微小環境を欠いています。 本研究は、生物医学研究のための地域財団（FRRB）によって資金提供されたプロジェクトの一部であり、その一般的な目的は、アセンブリloidsと呼ばれる原発性硬化性胆管炎（PSC）の3次元モデルを生成し、CILYに関与する遺伝子に関連する遺伝的変異がPSCの進行を加速させる細胞および分子メカニズムを研究することです。 私たちの仮説は、胆管細胞における繊毛の機能の喪失は、細胞の老化、炎症の発生、線維症、そして最後に肝臓がんの間の関連を表している可能性があるということです。 繊毛症に関連するバリアントは、結果として生じる誤動作を伴う胆管球の不完全な成熟を引き起こす可能性があり、したがって乳管細胞の慢性炎症につながり、したがって間質細胞の持続的で制御されない活性化と免疫細胞の浸潤につながる可能性があります。 さらに、ネイティブ組織を可能な限り忠実に再現できるアセンブリ倍体の生成は、精密医療の改善のための遺伝的変異を修正することを目的とした新しい薬理学的アプローチをテストするための新しいin vitroモデルを提供します。