Colangioides para definir los factores genéticos involucrados en la colangitis esclerosante primaria atípica (CILIA)

La colangitis esclerosa primaria (PSC) es una enfermedad rara, progresiva y a menudo fatal de los conductos biliares intrahepáticos o extrahepáticos, con una prevalencia estimada en países occidentales de 1/10,000. La enfermedad biliar en PSC está representada por colestasis, inflamación crónica de los conductos biliares, los pequeños tubos a través de los cuales pasa la bilis, fibrosis concéntrica progresiva alrededor de los conductos biliar2. Esto da como resultado una obstrucción al paso de la bilis, lo que puede conducir al desarrollo de cirrosis con complicaciones relacionadas con la hipertensión portal, la colangitis y, a menudo, progresar al cáncer de conductos biliares (colangiocarcinoma). La única terapia curativa en pacientes con PSC es el trasplante de hígado, ya que no se ha demostrado que ningún fármaco sea efectivo para prevenir la progresión de la enfermedad. La etiología es probablemente la mediada inmune multifactorial, donde el inicio de PSC es desencadenado por factores ambientales en un estado de asociación genéticamente susceptible de Host2genome en todo el genome (GWAS) han identificado variaciones en el complejo de antígeno de leucocitos humanos (HLA) en el cromosoma 6 y varios otros loci, pero estas explican solo una parte pequeña de la heredabilidad de PSCS. En la mayoría de los casos, el PSC ocurre en hombres de 30 y 40 años que tienen enfermedad inflamatoria intestinal (EII) que sugiere un papel clave de la permeabilidad intestinal alterada e inflamación. Sin embargo, aproximadamente el 30% de los pacientes no presentan inflamación colónica, lo que es consistente con la heterogeneidad de la enfermedad. Los datos preliminares obtenidos en nuestro laboratorio analizando una cohorte de individuos italianos con PSC atípico (APSC), identificaron un enriquecimiento sugerente de variantes raras en genes involucrados en la morfogénesis de cilios (CEP120 y AHI1). Estos datos son consistentes con los hallazgos anteriores, que muestran la correlación entre las variantes genéticas involucradas en ciliopatías, incluido el gen DCDC26 y los trastornos colestáticos crónicos que pueden imitar PSC. Los cilios primarios son orgánulos presentes en la membrana externa de las células ductales, llamados colangiocitos. Estos orgánulos funcionan como antenas que detectan estímulos de la bilis y transmiten información a las células mediante la regulación de varias vías de señalización involucradas en la secreción, proliferación y apoptosis. Por lo tanto, la alteración de los cilios primarios juega un papel importante en la des-diferenciación de los colangiocitos y, por lo tanto, en el desarrollo de colangiopatías, en la invasión de las células inflamatorias y en el proceso fibrótico. Sin embargo, hasta la fecha se sabe poco sobre la contribución de las variantes genéticas a la gravedad y la progresión de PSC, tal vez también debido a la falta de un modelo confiable de conducto biliar. Recientemente, los cultivos celulares tridimensionales, llamados organoides, se han propuesto como una herramienta revolucionaria en el campo de la biología celular, ya que pueden imitar el órgano correspondiente in vivo. Los corganoides pueden derivarse de las células madre pluripotentes (IPSC) inducidas o las células adultas resentidas de tejido. En comparación con los cultivos 2D convencionales y los modelos animales, los organoides permiten reproducir el fondo genético del paciente en el modelo, recapitulando estructuras y funciones in vitro similares a los tejidos in vivo. Por esta razón, los organoides se han explotado en diferentes aplicaciones, incluido el descubrimiento y las pruebas de fármacos, la medicina de precisión y la terapia celular 9311. Sin embargo, los organoides aún muestran varias limitaciones para modelar enfermedades hepáticas. De hecho, solo pueden recapitular el componente epitelial hepático, los colangiocitos y/o hepatocitos y, sobre todo, carecen del microambiente hepático 3D, como las células estromales e inmunes, que juegan un papel importante en la patogénesis de varias enfermedades hepáticas. El presente estudio es parte de un proyecto financiado por la Fundación Regional para la Investigación Biomédica (FRRB) cuyo objetivo general es generar modelos tridimensionales de colangitis esclerosante primaria (PSC), llamados ensamblaíes, y estudiar los mecanismos celulares y moleculares a través de los cuales las variantes genéticas asociadas con los genes involucrados en ciliopatías aceleran el progreso de la progresión del progreso de la progresión de la progresión de la progresión de. Nuestra hipótesis es que la pérdida de la función de los cilios en los colangiocitos puede representar un vínculo entre la senescencia celular, el desarrollo de la inflamación, la fibrosis y finalmente el cáncer de hígado. Las variantes relacionadas con las ciliopatías podrían conducir a una maduración incompleta de los colangiocitos con un mal funcionamiento consecuente que, por lo tanto, puede conducir a una inflamación crónica de células ductales y, por lo tanto, a una activación persistente y no controlada de células estromales e infiltración de células inmunes. Además, la generación de pilotos de ensamblaje capaces de reproducir el tejido nativo de la manera más fija posible proporcionará un nuevo modelo in vitro para probar nuevos enfoques farmacológicos destinados a corregir mutaciones genéticas para mejorar la medicina de precisión.