Kolangioidit määrittelemään geneettiset tekijät, jotka liittyvät epätyypilliseen primaariseen skleroivaan kolangiittiin (CILIA)

Primaarinen skleroiva kolangiitti (PSC) on harvinainen, edistyksellinen ja usein kuolemaan johtava sairaus intrahepaattisten tai ekstrahepaattisten sappikaivojen suhteen, arvioitu esiintyvyys länsimaissa 1/10 000. Sappitauteja PSC: ssä edustaa kolestaasi, sappikanavien krooninen tulehdus, pienet putket, joiden läpi sappi kulkee, etenevä samankeskeinen fibroosi sappikanavien ympärillä2. Tämä johtaa tukkeutumiseen sapen kulkemiseen, mikä voi johtaa maksakirroosin kehittymiseen portaalien verenpaineeseen, kolangiittiin ja etenee usein sappikanavan syöpään (kolangiokarsinooma). Ainoa parantava hoito PSC -potilailla on maksansiirto, koska minkään lääkkeen ei ole osoitettu olevan tehokas estämään sairauden etenemistä. Etiologia on todennäköisimmin multifaktoriaalinen immuunivälitteinen, missä ympäristötekijät laukaisevat PSC: n alkamisen geneettisesti herkissä Host2Genome-laajuisissa assosiaatiotutkimuksissa (GWAS). Ovat tunnistaneet muunnelmat ihmisen leukosyyttigeenissä (HLA) kompleksissa kromosomin 6 ja useamman PSC: n perinnöllisyyden pienelle osalle. Useimmissa tapauksissa PSC esiintyy 30 -vuotiailla ja 40 -vuotiailla miehillä, joilla on tulehduksellinen suolistosairaus (IBD), mikä viittaa muuttuneeseen suolen läpäisevyyteen ja tulehdukseen. Noin 30%: lla potilaista ei kuitenkaan ole paksusuolen tulehduksia, mikä on yhdenmukainen taudin heterogeenisyyden kanssa. Laboratoriossa saadut alustavat tiedot, jotka analysoivat italialaisia ​​henkilöiden kohorttia, jolla on epätyypillinen PSC (APSC), tunnistivat harvinaisten varianttien viitteellisen rikastumisen geeneissä, jotka osallistuvat silian morfogeneesiin (CEP120 ja AHI1). Nämä tiedot ovat yhdenmukaisia ​​aiempien havaintojen kanssa, jotka osoittavat korrelaation geenivarianttien, mukaan lukien siliopatioihin, mukaan lukien DCDC26 -geeni, ja krooniset kolestaattiset häiriöt, jotka voivat jäljitellä PSC: tä. Primaariset silikit ovat putkisolujen ulkomembraanissa olevia organeleja, joita kutsutaan kolangiosyytteiksi. Nämä organelit toimivat antenneina, jotka havaitsevat ärsykkeet sappista ja lähettävät tietoa soluihin säätelemällä eriteen, lisääntymiseen ja apoptoosiin liittyviä erilaisia ​​signalointireittejä. Siksi primaaristen silikkojen muutoksella on tärkeä rooli kolangyyttien hajoamisessa ja siten kolangiopatioiden kehittymisessä, tulehduksellisten solujen hyökkäyksessä ja fibroottisessa prosessissa. Geneettisten varianttien vaikutuksesta PSC: n vakavuuteen ja etenemiseen, ehkä myös sappikanavan luotettavan mallin vakavuuden ja etenemisen vaikutuksesta. Äskettäin kolmiulotteisia soluviljelmiä, joita kutsutaan organoideiksi, on ehdotettu vallankumouksellisena työkaluna solubiologian alalla, koska ne kykenevät jäljittelemään vastaavaa elintä in vivo.organoidit voidaan johtaa joko indusoiduista pluripotenteista kantasoluista (IPSC) tai kudosvaiheisista aikuisista kantasoluista. Verrattuna tavanomaisiin 2D -viljelmiin ja eläinmalleihin, organoidit mahdollistavat potilaan geneettisen taustan lisääntymisen mallissa uudelleen, yhdistämällä in vitro -rakenteet ja toiminnot, jotka ovat samanlaisia ​​kuin in vivo kudokset. Tästä syystä organoideja on hyödynnetty eri sovelluksissa, mukaan lukien lääkkeiden löytäminen ja testaus, tarkkuuslääke ja soluterapia 9311. Organoidit osoittavat kuitenkin edelleen useita rajoituksia maksasairauksien malliin. Itse asiassa he kykenevät vain yhteensä maksan epiteelikomponentin, kolangyyttien ja/tai hepatosyyttien ja ennen kaikkea 3D -maksan mikroympäristöä, kuten stromaalisia ja immuunisoluja, joilla on tärkeä rooli useiden maksan sairauksien patogeneesissä. Tämä tutkimus on osa hanketta, jota rahoittaa biolääketieteellisen tutkimuksen alueellinen pohja (FRRB), jonka yleinen tavoitteena on tuottaa kolmiulotteisia malleja primaariskleroivasta kolangiitista (PSC), jota kutsutaan kokoonpanolaitteiksi, ja tutkimaan solu- ja molekyylimekanismeja, joiden läpi soliopaatioihin liittyvät geneettiset variantit, jotka liittyvät genopaatioihin. Hypoteesimme on, että silian toiminnan menetys kolangioissa voi olla yhteys solujen vanhenemisen, tulehduksen, fibroosin ja lopulta maksasyövän kehityksen välillä. Siliopaatioihin liittyvät variantit voivat johtaa kolangyyttien epätäydelliseen kypsymiseen seurauksena toimintahäiriöillä, jotka voivat siksi johtaa ductaalisolujen krooniseen tulehdukseen ja siten stromasolujen pysyvään ja hallitsemattomaan aktivointiin ja immuunisolujen tunkeutumiseen. Lisäksi kokoamisloidien muodostuminen, jotka kykenevät toistamaan natiivi kudoksen mahdollisimman uskollisesti, tarjoaa uuden in vitro -mallin uusien farmakologisten lähestymistapojen testaamiseksi geneettisten mutaatioiden korjaamiseksi tarkkuuslääketieteen parantamiseksi.