비정형 1 차 경화성 담관염에 관련된 유전 적 요인을 정의하는 콜랑 지오이드 (CILIA)

1 차 경화성 담관염 (PSC)은 서구 국가에서 1/10,000의 유병률이 추정되는 간내 또는 간외 담즙 덕트의 희귀하고 진보적이며 종종 치명적인 질병입니다. PSC의 담도 질환은 담즙 덕트의 만성 염증, 담즙이 통과하는 작은 튜브의 만성 염증, 담즙 덕트 주위의 진행성 동심 섬유증으로 나타납니다. 이로 인해 담즙이 통과되는 것은 포털 고혈압, 담낭염과 관련된 합병증으로 간경변의 발병으로 이어질 수 있으며 종종 담관암 (담관암)으로 진행될 수 있습니다. PSC 환자의 유일한 치료 요법은 질병 진행을 예방하는 데 효과적인 약물이 없기 때문에 간 이식입니다. 병인학은 아마도 다 인성 면역 매개 될 가능성이 높으며, PSC의 발병은 유전자 감수성 숙주 2Genome 전체 연관 연구 (GWAS)에서 환경 적 요인에 의해 유발되는 경우, 염색체 6에서 인간 백혈구 항원 (HLA) 복합체에서 변동이 확인되었지만 PSC의 작은 부분만을 설명한다. 대부분의 경우, PSC는 30 대와 40 대 남성에서 염증성 장 질환 (IBD)이있는 남성에서 발생하며, 장내 투과성 및 염증의 변화의 주요 역할을 시사합니다. 그러나, 환자의 대략 30%가 결장 염증을 나타내지 않으며, 이는 질병의 이질성과 일치합니다. 비정형 PSC (APSC)를 가진 이탈리아 개인의 코호트를 분석하는 실험실에서 얻은 예비 데이터는 섬모 형태 형성에 관여하는 유전자에서 드문 변이체의 암시적인 농축을 확인했습니다 (CEP120 및 AHI1). 이들 데이터는 이전의 발견과 일치하며, DCDC26 유전자를 포함하여 섬모 병증에 관여하는 유전자 변이체와 PSC를 모방 할 수있는 만성 담즙 정체 장애 사이의 상관 관계를 보여줍니다. 1 차 섬모는 cholangiocytes라고 불리는 덕트 세포의 외부 막에 존재하는 소기관이다. 이들 소기관은 분비, 증식 및 아 pop 토 시스에 관련된 다양한 신호 경로를 조절함으로써 담즙으로부터의 자극을 검출하고 정보를 세포로 전달하는 안테나로서 기능한다. 따라서, 1 차 섬모의 변화는 담관 세포의 탈퇴, 따라서 담관 병증의 발달, 염증 세포의 침입 및 섬유 성 과정에서 중요한 역할을한다. 그러나 현재까지 PSC의 중증도와 진행에 유전자 변이체의 기여에 대해서는 알려진 바가 거의 없으며, 아마도 담관의 신뢰할 수있는 모델이 없기 때문일 수 있습니다. 최근에, 오가 노이드라고 불리는 3 차원 세포 배양은 세포 생물학 분야에서 혁신적인 도구로 제안되었다. 이들은 생체 내에서 상응하는 기관을 모방 할 수 있기 때문이다. 기존의 2D 배양 및 동물 모델과 비교하여, 오가 노이드는 모델에서 환자의 유전 적 배경을 재현하여 생체 내 조직과 유사한 시험 관내 구조 및 기능을 요약 할 수있다. 이러한 이유로, 오가 노이드는 약물 발견 및 시험, 정밀 의학 및 세포 요법 9311을 포함한 다양한 응용 분야에서 활용되었습니다. 그러나 오가 노이드는 여전히 간 질환을 모델링하는 데 몇 가지 한계를 보입니다. 실제로, 이들은 간 상피 성분, cholangiocytes 및/또는 간세포를 다시 탈환 할 수 있으며, 무엇보다도 몇몇 간 질환의 병인에 중요한 역할을하는 3D 간 미세 환경이 부족합니다. 본 연구는 지역 생물 의학 연구 재단 (FRRB)이 자금을 지원하는 프로젝트의 일부이며, 일반적인 목표는 일차 경화성 담관염 (PSC), 어셈블 릴로이드라고 불리는 3 차원 모델을 생성하고 세포 및 분자 메커니즘과 관련된 유전자 변이체를 PSSC의 진행을 촉진하는 것입니다. 우리의 가설은 담낭에서 섬모의 기능 상실이 세포 노화, 염증의 발달, 섬유증 및 마지막 간암 사이의 연관성을 나타낼 수 있다는 것입니다. 섬모 병증과 관련된 변이체는 결과적으로 오작동으로 cholangiocytes의 불완전한 성숙으로 이어질 수 있으며, 따라서 결과적으로 덕트 세포의 만성 염증을 유발할 수 있으며, 따라서 기질 세포의 지속적이고 통제되지 않은 활성화 및 면역 세포의 침윤이 발생할 수 있습니다. 또한, 원시 조직을 가능한 한 충실하게 재생할 수있는 어셈블리의 생성은 개선 된 정밀 의학을위한 유전자 돌연변이를 교정하기위한 새로운 약리학 적 접근법을 시험하기위한 새로운 시험 관내 모델을 제공 할 것이다.