中程度から重度の関節リウマチにおけるEF-M2（イミュータロン）の用量漸増試験 (MACRA-FIH-1)
中等症から重症の関節リウマチ患者におけるCLEC10A標的化M2マクロファージ再極性化療法（EF-M2（イミュタロン））を用いたオープンラベル、多施設共同、初回ヒト対象第I/IIa相用量漸増試験
これはEF-M2（Immutalon）の初回ヒト投与、非盲検、第I/IIa相、用量漸増投与試験であり、CLEC10Aを介したメカニズムによりマクロファージを抗炎症性（M2様）表現型へシフトさせることを目的とした、マクロファージ調節作用を持つ研究薬です。 この試験には中等度から重度の関節リウマチを有する成人が登録されます。
参加者は、EF-M2を4週間にわたり皮下注射で投与されます（用量群は順次設定され、週2回1、3、5、または7 mcgを投与。オプションの拡張薬力学群では、週3回3または5 mcgを投与する場合があります）。 投与回数はレジメンに応じて8〜12回です。 用量漸増は順次行われ、独立したデータ安全監視委員会（DSMB）によって監督され、各新規用量群の開始時にはセンチネル投与が実施されます。 参加者は、治療終了後、最大8〜12週間にわたり薬剤非投与期間の追跡調査を受けることがあり、総参加期間は（スクリーニングを含めて）最大16週間となります。
主目的は安全性、忍容性、および免疫原性の評価です。 副次的目的には、M2極性の薬力学マーカーの評価（例：ARG1/iNOSおよびIL-10/TNF-α比の変化、M2関連細胞表現型など）と、臨床活動性指標との関連性の探索が含まれます。
調査の概要
詳細な説明
この第I/IIa相、オープンラベル、多施設共同、用量漸増（MAD）試験は、中等度から重度の関節リウマチを有する成人に皮下投与されるEF-M2（Immutalon）を評価します。 この試験は、主に安全性/忍容性および免疫原性を特徴づけ、決定的な臨床的有効性を実証するというよりも、マクロファージM2極性の薬力学（PD）的証拠を記述するために設計されています。
参加者は順次用量コホートに登録されます。 各参加者は4週間EF-M2を投与されます：コホート1-4は週2回1、3、5、または7 mcgを投与（合計8回注射）。 必要に応じて、拡張PDコホートは週3回3 mcgまたは5 mcgを投与（合計12回注射）して、投与頻度の増加がM2 PDシグネチャーを強化するかどうか、およびプラトーがどこから始まる可能性があるかをよりよく理解するために評価する場合があります。 用量漸増は順次行われ、DSMBによる安全性およびPDデータのレビューの後にのみ実施されます；各新しいコホートではセンチネル投与が使用されます（最初の2人の参加者は、完全なコホート登録が続行される前に観察期間を伴う初期投与を受けます）。
主要な評価項目には、有害事象モニタリング、診察時の身体検査およびバイタルサイン、予定された時間ポイントでの検査室安全性検査、および免疫原性検査（抗薬物抗体、抗体が検出された場合は中和抗体を評価）が含まれます。 薬力学評価は、時間の経過とともに測定された血液マーカー（例：可溶性サイトカインおよびマクロファージ/単球マーカー）に基づいており、PDエンドポイントにはARG1/iNOSおよびIL-10/TNF-α比の変化、およびM2関連細胞表現型の変化が含まれます。
研究期間には、最大28日のスクリーニング、4週間の治療、および8-12週間の薬剤中止後のフォローアップ期間（総参加期間は最大16週間）が含まれます。 例示フォローアップ評価は112日目まで延長されます。 計画されたサンプルサイズは約32人の参加者（4つの用量レベルでコホートあたり8人）であり、両方の拡張PDコホートが活性化された場合は最大48人の参加者となります。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
-
-
Novosibirsk Oblast
-
Novosibirsk、Novosibirsk Oblast、ロシア、630090
- Center for New Medical Technologies
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準：
- 年齢18歳から70歳。
- 2010年米国リウマチ学会および欧州リウマチ学会連合の分類基準に基づく関節リウマチの診断が少なくとも6ヶ月以上。
- 中等度から重度の活動性疾患で、以下のように定義される：
- 28関節疾患活動性スコア（CRP使用）が3.2以上かつ6.0以下；および
- 28関節カウントに基づき、少なくとも6つの圧痛関節および6つの腫脹関節。
- 少なくとも1つの従来型合成疾患修飾性抗リウマチ薬（例：メトトレキサートまたはレフルノミド）に対する不十分な反応；かつ以下のいずれか：
- 以前の生物学的または標的合成疾患修飾性抗リウマチ薬治療を受けていない；または
- 以前の生物学的または標的合成疾患修飾性抗リウマチ薬治療が1回以下で、スクリーニングの少なくとも12週間前に中止されている。
- 安定した背景療法：
- 従来型合成疾患修飾性抗リウマチ薬を安定した用量で少なくとも8週間；および
- グルココルチコイドをプレドニゾン（または同等品）として1日10ミリグラム以下の用量で安定した用量で少なくとも4週間；および
- 非ステロイド性抗炎症薬および/または鎮痛剤を安定したレジメンで少なくとも2週間。
- 研究訪問、生体試料採取、および避妊要件（女性および男性）に従う意思と能力。
除外基準：
- 現在の重症感染症；予防療法が完了していない活動性または潜在性結核。
- 慢性B型肝炎、慢性C型肝炎、または高ウイルス量のヒト免疫不全ウイルス感染。
- 活動性悪性腫瘍または5年以内の悪性腫瘍の既往（適切に治療された子宮頸部または皮膚の上皮内癌を除く）。
- 重症日和見感染症の既往。
- 制御されていない心血管疾患（ニューヨーク心臓協会クラスIIIまたはIVの心不全、過去6ヶ月以内の急性冠症候群、または制御されていない動脈性高血圧を含む）、代謝不全の糖尿病、または重度の肝臓または腎臓疾患。
- 妊娠中、授乳中、または6ヶ月以内の妊娠計画。
- 細胞療法、キメラ抗原受容体T細胞療法、または免疫再構築が不完全な深い免疫抑制療法の既往。
- 研究者の判断により、研究参加のリスクを増大させる状態。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
|
実験的：コホート 1：EF-M2 1 mcg 皮下注射 週2回
参加者は、EF-M2（イミュータロン）1 mcgを皮下注射により週2回、4週間（合計8回注射）投与されます。
|
EF-M2（イミュータロン）は、皮下注射として投与される治験薬です。
本研究では、参加者は1、3、5、または7 mcgを週2回（合計8回注射）の連続的多用量漸増コホートで4週間EF-M2を受けます。
オプションの拡張薬力学コホートでは、3または5 mcgを週3回（合計12回注射）受けます。
|
|
実験的：Cohort 2: EF-M2 3 mcg SC 週2回
参加者は、EF-M2（Immutalon）5マイクログラムを週2回、4週間にわたり皮下注射で投与します（合計8回の注射）。
|
EF-M2（イミュータロン）は、皮下注射として投与される治験薬です。
本研究では、参加者は1、3、5、または7 mcgを週2回（合計8回注射）の連続的多用量漸増コホートで4週間EF-M2を受けます。
オプションの拡張薬力学コホートでは、3または5 mcgを週3回（合計12回注射）受けます。
|
|
実験的：コホート4：EF-M2 7mcg SC 週2回
参加者は、EF-M2（イミュータロン）7 mcgを皮下注射により週2回、4週間（合計8回の注射）投与されます。
|
EF-M2（イミュータロン）は、皮下注射として投与される治験薬です。
本研究では、参加者は1、3、5、または7 mcgを週2回（合計8回注射）の連続的多用量漸増コホートで4週間EF-M2を受けます。
オプションの拡張薬力学コホートでは、3または5 mcgを週3回（合計12回注射）受けます。
|
|
実験的：コホート5：EF-M2 3 mcg SC 週3回
参加者は、4週間（合計12回注射）にわたり、週3回の皮下注射によりEF-M2（イミュータロン）3 mcgを投与されます。
オプションの拡張薬力学コホート。
|
EF-M2（イミュータロン）は、皮下注射として投与される治験薬です。
本研究では、参加者は1、3、5、または7 mcgを週2回（合計8回注射）の連続的多用量漸増コホートで4週間EF-M2を受けます。
オプションの拡張薬力学コホートでは、3または5 mcgを週3回（合計12回注射）受けます。
|
|
実験的：コホート6：EF-M2 5 mcg SC 週3回
参加者は、週3回皮下注射でEF-M2（イミュータロン）5 mcgを4週間（合計12回注射）投与されます。
オプションの拡張薬力学コホート。
|
EF-M2（イミュータロン）は、皮下注射として投与される治験薬です。
本研究では、参加者は1、3、5、または7 mcgを週2回（合計8回注射）の連続的多用量漸増コホートで4週間EF-M2を受けます。
オプションの拡張薬力学コホートでは、3または5 mcgを週3回（合計12回注射）受けます。
|
|
実験的：コホート3：EF-M2 5 mcg SC 週2回
参加者は、EF-M2（イミュータロン）5マイクログラムを皮下注射により週2回、4週間（合計8回の注射）投与されます。
|
EF-M2（イミュータロン）は、皮下注射として投与される治験薬です。
本研究では、参加者は1、3、5、または7 mcgを週2回（合計8回注射）の連続的多用量漸増コホートで4週間EF-M2を受けます。
オプションの拡張薬力学コホートでは、3または5 mcgを週3回（合計12回注射）受けます。
|
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
治療関連有害事象および重篤な有害事象の発生率
時間枠：初回投与（0日目）から追跡終了（112日目）まで
|
本研究期間中に、治療関連有害事象および重篤な有害事象を発現した参加者の数と割合。 事象は、重症度および研究薬との関連性によってコード化され要約される。重症度は、有害事象共通用語規準を用いて評価される。 範囲と単位：数：0から参加者総数まで。 割合：0％から100％まで。 |
初回投与（0日目）から追跡終了（112日目）まで
|
|
用量制限毒性の発現率
時間枠：初回投与（0日目）から投与期間終了（28日目）まで
|
用量制限毒性評価期間中に用量制限毒性を経験した参加者の数と割合（事前に定義された臨床的に重要な毒性、有害事象共通用語基準で評価された重度の毒性、免疫合併症、およびプロトコルで指定された重度の感染症を含む）。 範囲と単位：数：0からコホート内の参加者総数まで。 割合：0％から100％まで。 |
初回投与（0日目）から投与期間終了（28日目）まで
|
|
有害事象関連の臨床的に有意な検査値異常を有する参加者の割合
時間枠：ベースライン（Day 0）とDay 7、14、28、56、84、112
|
治療中に発現した臨床的に意義のある検査異常は、ベースライン後の評価において、評価対象の検査項目（血液学（血算＋白血球分画＋血小板）、血清化学（ALT、AST、アルカリホスファターゼ、ビリルビン、クレアチニン、尿素、電解質）、炎症マーカー（C反応性タンパク質、フィブリノーゲン）、免疫マーカー（免疫グロブリンおよび補体））のいずれかで、グレード3またはグレード4の重症度基準（CTCAE v5.0、または同等のプロトコル定義のグレード）を満たす異常と定義されます。 参加者は、ベースライン後の評価において、1つ以上の該当する異常が認められた場合、1回としてカウントされます。結果は参加者の割合（パーセンテージ）として要約されます。 |
ベースライン（Day 0）とDay 7、14、28、56、84、112
|
|
EF-M2に対する抗薬物抗体および中和抗体を有する参加者の割合
時間枠：ベースライン（第0日）および第28日、第56日、第84日、第112日
|
血清中のEF-M2に対する抗薬物抗体陽性結果を示した参加者の数および割合。 抗薬物抗体陽性の参加者においては、中和抗体が評価されます。 範囲と単位：数：0から検査を受けた参加者の総数まで。 割合：0%から100%。 |
ベースライン（第0日）および第28日、第56日、第84日、第112日
|
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
ベースラインからのアルギナーゼ1と誘導性一酸化窒素合成酵素比の変化
時間枠：ベースライン（0日目）から28日目、56日目、84日目まで
|
逆転写定量ポリメラーゼ連鎖反応を用いて濃縮末梢血単球で測定されたアルギナーゼ1と誘導性一酸化窒素合成酵素の比のベースラインからの変化。 結果は単位のない比として表されます。 範囲と単位：単位のない比；最小値0；プロトコルで定義された最大値なし。 ベースラインからの変化は負または正の値になります。 |
ベースライン（0日目）から28日目、56日目、84日目まで
|
|
ベースラインからの血漿インターロイキン10対腫瘍壊死因子アルファ比の変化
時間枠：(Day 0) から Day 28、Day 56、および Day 84 まで
|
マルチプレックスサイトカインパネルを用いて測定した血漿インターロイキン10濃度と血漿腫瘍壊死因子α濃度の比のベースラインからの変化。 結果は単位のない比として表されます。 範囲と単位：単位のない比；最小0；プロトコルで定義された最大値はありません。 ベースラインからの変化は負または正の値となります。 |
(Day 0) から Day 28、Day 56、および Day 84 まで
|
|
M2関連表現型を有する単球の割合のベースラインからの変化
時間枠：ベースライン（0日目）から28日目、56日目、84日目まで
|
単核球集団内（クラスターオブディファレンシエーション14陽性、クラスターオブディファレンシエーション16プラス／マイナス）において、フローサイトメトリーまたは質量サイトメトリーにより評価された、マンノース受容体Cタイプ1（別名クラスターオブディファレンシエーション206）およびMERプロトオンコジーン、チロシンキナーゼ（別名MerTK）の発現により定義されるM2関連表現型を有する末梢血単核球／マクロファージ系統細胞の割合のベースラインからの変化。 範囲と単位：パーセンテージ：0％から100％。 ベースラインからの変化は負または正（パーセンテージポイント）の場合があります。 |
ベースライン（0日目）から28日目、56日目、84日目まで
|
|
投与量レベルおよび投与レジメン間の薬力学の相違
時間枠：ベースライン（0日目）から28日目、56日目、84日目まで
|
投与量レベル（1、3、5、7マイクログラム）および投与レジメン（週2回対週3回、拡張コホートが活性化された場合）の間の、M2極性化のベースラインからの変化に関する薬力学マーカーの差異。これには、（1）アルギナーゼ1と誘導性一酸化窒素合成酵素の比率、および（2）血漿インターロイキン10と腫瘍壊死因子アルファの比率が含まれます。 範囲と単位：無次元比率のベースラインからの変化における群間差。プロトコルで定義された最小値または最大値はありません。 |
ベースライン（0日目）から28日目、56日目、84日目まで
|
|
M2極性マーカーの用量-薬力学関係
時間枠：ベースライン（Day 0）から Day 28、Day 56、および Day 84 まで
|
用量薬力学関係について、ベースラインからの変化を（1）アルギナーゼ1と誘導型一酸化窒素合成酵素の比率、および（2）血漿インターロイキン10と腫瘍壊死因子αの比率について、非線形用量反応モデリング（例：最大効果モデル）を用いて、用量レベル（および適用可能な場合の投与頻度）全体で評価します。 範囲と単位：単位なし比率のモデルベースの関係。プロトコルで定義された最小値または最大値はありません。 |
ベースライン（Day 0）から Day 28、Day 56、および Day 84 まで
|
協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (推定)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (推定)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。