Estudio de dosis múltiples ascendentes de EF-M2 (Immutalon) en artritis reumatoide moderada a grave (MACRA-FIH-1)
Repolarización de Macrófagos M2 Dirigida a CLEC10A con EF-M2 (Immutalon) en Pacientes con Artritis Reumatoide de Moderada a Grave: Un Estudio Abierto, Multicéntrico, Primero en Humanos de Fase I/IIa de Dosis Múltiple Ascendente
Este es un estudio de primera vez en humanos, abierto, de fase I/IIa, de dosis múltiple ascendente de EF-M2 (Immutalon), un producto de investigación modulador de macrófagos destinado a cambiar los macrófagos hacia un fenotipo antiinflamatorio (similar a M2) mediante un mecanismo mediado por CLEC10A. El estudio incluirá a adultos con artritis reumatoide moderada a grave.
Los participantes recibirán EF-M2 como inyecciones subcutáneas durante 4 semanas en cohortes de dosis secuenciales (1, 3, 5 o 7 mcg administrados dos veces por semana; las cohortes farmacodinámicas expandidas opcionales pueden recibir 3 o 5 mcg tres veces por semana). El número total de inyecciones será de 8 a 12 según el régimen. La escalada de dosis es secuencial y supervisada por una junta independiente de monitoreo de seguridad de datos (DSMB), con dosificación centinela al inicio de cada nueva cohorte. Los participantes pueden ser seguidos sin medicación hasta 8-12 semanas después del tratamiento, para un tiempo total de participación de hasta 16 semanas (incluida la selección).
El objetivo principal es evaluar la seguridad, tolerabilidad e inmunogenicidad. Los objetivos secundarios incluyen evaluar los marcadores farmacodinámicos de la polarización M2 (por ejemplo, cambios en las proporciones ARG1/iNOS e IL-10/TNF-α y fenotipos celulares asociados a M2) y explorar asociaciones con medidas de actividad clínica.
Descripción general del estudio
Descripción detallada
Este estudio de fase I/IIa, abierto, multicéntrico y de dosis múltiple ascendente (MAD) evalúa EF-M2 (Immutalon) administrado por vía subcutánea a adultos con artritis reumatoide moderada a grave. El ensayo está diseñado principalmente para caracterizar la seguridad/tolerabilidad y la inmunogenicidad, y para describir la evidencia farmacodinámica (PD) de la polarización M2 de los macrófagos, en lugar de demostrar una eficacia clínica definitiva.
Los participantes se inscriben en cohortes de dosis secuenciales. Cada participante recibe EF-M2 durante 4 semanas: las cohortes 1-4 reciben 1, 3, 5 o 7 mcg dos veces por semana (8 inyecciones en total). Si es necesario, las cohortes PD ampliadas pueden evaluar 3 mcg o 5 mcg administrados tres veces por semana (12 inyecciones en total) para comprender mejor si una mayor frecuencia de dosificación fortalece la firma PD M2 y dónde puede comenzar una meseta. La escalada de dosis es secuencial y ocurre solo después de la revisión del DSMB de los datos de seguridad y PD; se utiliza dosificación centinela en cada nueva cohorte (los primeros 2 participantes reciben la dosis inicial con un período de observación antes de que continúe la inscripción completa de la cohorte).
Las evaluaciones clave incluyen el monitoreo de eventos adversos, exámenes físicos y signos vitales en las visitas, pruebas de seguridad de laboratorio en momentos programados y pruebas de inmunogenicidad (anticuerpos anti-fármaco, con evaluación de anticuerpos neutralizantes si se detectan anticuerpos). Las evaluaciones farmacodinámicas se basan en marcadores sanguíneos medidos a lo largo del tiempo (por ejemplo, citoquinas solubles y marcadores de macrófagos/monocitos), con puntos finales PD que incluyen el cambio en las proporciones ARG1/iNOS e IL-10/TNF-α y cambios en fenotipos celulares asociados a M2.
El cronograma del estudio incluye un período de selección de hasta 28 días, 4 semanas de tratamiento y un período de seguimiento sin fármaco de 8-12 semanas (participación total de hasta 16 semanas). Las evaluaciones de seguimiento de ejemplo se extienden hasta el día 112. El tamaño de muestra planificado es de aproximadamente 32 participantes (8 por cohorte en cuatro niveles de dosis), con hasta 48 participantes si se activan ambas cohortes PD ampliadas.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Novosibirsk Oblast
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Novosibirsk, Novosibirsk Oblast, Rusia, 630090
- Center for New Medical Technologies
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad de 18 a 70 años.
- Diagnóstico de artritis reumatoide según los criterios de clasificación de 2010 del Colegio Americano de Reumatología y la Alianza Europea de Asociaciones de Reumatología durante al menos 6 meses.
- Enfermedad activa de moderada a grave, definida como:
- Puntuación de actividad de la enfermedad en 28 articulaciones utilizando proteína C reactiva de al menos 3,2 y no más de 6,0; y
- Al menos 6 articulaciones sensibles y al menos 6 articulaciones hinchadas según el recuento de 28 articulaciones.
- Respuesta inadecuada a al menos un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad sintético convencional (por ejemplo, metotrexato o leflunomida); y ya sea:
- Sin terapia previa con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad biológicos o sintéticos dirigidos; o
- No más de una línea previa de terapia con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad biológicos o sintéticos dirigidos, suspendida al menos 12 semanas antes del cribado.
- Tratamiento de fondo estable:
- Fármaco antirreumático modificador de la enfermedad sintético convencional a una dosis estable durante al menos 8 semanas; y
- Glucocorticoides a una dosis que no exceda 10 miligramos al día de prednisona (o equivalente) a una dosis estable durante al menos 4 semanas; y
- Fármacos antiinflamatorios no esteroideos y/o analgésicos en un régimen estable durante al menos 2 semanas.
- Disposición y capacidad para cumplir con las visitas del estudio, la recolección de biospecímenes y los requisitos de anticoncepción (para mujeres y hombres).
Criterios de exclusión:
- Infección grave actual; tuberculosis activa o latente sin terapia preventiva completada.
- Hepatitis B crónica, hepatitis C crónica o infección por el virus de la inmunodeficiencia humana con alta carga viral.
- Malignidad activa o antecedente de malignidad en los últimos 5 años, excepto carcinoma in situ del cuello uterino o de la piel tratado adecuadamente.
- Antecedentes de infecciones oportunistas graves.
- Enfermedad cardiovascular no controlada (incluyendo insuficiencia cardíaca clase III o IV de la Asociación de Corazón de Nueva York, síndrome coronario agudo en los últimos 6 meses, o hipertensión arterial no controlada), diabetes mellitus descompensada, o enfermedad hepática o renal grave.
- Embarazo, lactancia o planificación de embarazo en los próximos 6 meses.
- Tratamiento previo con terapias celulares, terapia de células T con receptor de antígeno quimérico, o terapias inmunosupresoras profundas con reconstitución inmune incompleta.
- Cualquier condición que, en opinión del investigador, aumente el riesgo de participación en el estudio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Cohorte 1: EF-M2 1 mcg SC Dos Veces por Semana
Los participantes reciben EF-M2 (Immutalon) 1 mcg por inyección subcutánea dos veces por semana durante 4 semanas (8 inyecciones en total).
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EF-M2 (Immutalon) es un producto en investigación que se administra como una inyección subcutánea.
En este estudio, los participantes reciben EF-M2 durante 4 semanas en cohortes secuenciales de dosis múltiples ascendentes: 1, 3, 5 o 7 mcg dos veces por semana (8 inyecciones en total).
Las cohortes farmacodinámicas ampliadas opcionales pueden recibir 3 o 5 mcg tres veces por semana (12 inyecciones en total).
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Experimental: Cohorte 2: EF-M2 3 mcg SC dos veces por semana
Los participantes reciben EF-M2 (Immutalon) 5 mcg mediante inyección subcutánea dos veces por semana durante 4 semanas (8 inyecciones en total).
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EF-M2 (Immutalon) es un producto en investigación que se administra como una inyección subcutánea.
En este estudio, los participantes reciben EF-M2 durante 4 semanas en cohortes secuenciales de dosis múltiples ascendentes: 1, 3, 5 o 7 mcg dos veces por semana (8 inyecciones en total).
Las cohortes farmacodinámicas ampliadas opcionales pueden recibir 3 o 5 mcg tres veces por semana (12 inyecciones en total).
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Experimental: Cohorte 4: EF-M2 7 mcg SC Dos Veces por Semana
Los participantes reciben EF-M2 (Immutalon) 7 mcg mediante inyección subcutánea dos veces por semana durante 4 semanas (8 inyecciones en total).
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EF-M2 (Immutalon) es un producto en investigación que se administra como una inyección subcutánea.
En este estudio, los participantes reciben EF-M2 durante 4 semanas en cohortes secuenciales de dosis múltiples ascendentes: 1, 3, 5 o 7 mcg dos veces por semana (8 inyecciones en total).
Las cohortes farmacodinámicas ampliadas opcionales pueden recibir 3 o 5 mcg tres veces por semana (12 inyecciones en total).
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Experimental: Cohorte 5: EF-M2 3 mcg SC Tres Veces por Semana
Los participantes reciben EF-M2 (Immutalon) 3 mcg por inyección subcutánea tres veces por semana durante 4 semanas (12 inyecciones en total).
Cohorte farmacodinámica ampliada opcional.
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EF-M2 (Immutalon) es un producto en investigación que se administra como una inyección subcutánea.
En este estudio, los participantes reciben EF-M2 durante 4 semanas en cohortes secuenciales de dosis múltiples ascendentes: 1, 3, 5 o 7 mcg dos veces por semana (8 inyecciones en total).
Las cohortes farmacodinámicas ampliadas opcionales pueden recibir 3 o 5 mcg tres veces por semana (12 inyecciones en total).
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Experimental: Cohorte 6: EF-M2 5 mcg SC Tres Veces por Semana
Los participantes reciben EF-M2 (Immutalon) 5 mcg por inyección subcutánea tres veces por semana durante 4 semanas (12 inyecciones en total).
Cohorte farmacodinámica ampliada opcional.
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EF-M2 (Immutalon) es un producto en investigación que se administra como una inyección subcutánea.
En este estudio, los participantes reciben EF-M2 durante 4 semanas en cohortes secuenciales de dosis múltiples ascendentes: 1, 3, 5 o 7 mcg dos veces por semana (8 inyecciones en total).
Las cohortes farmacodinámicas ampliadas opcionales pueden recibir 3 o 5 mcg tres veces por semana (12 inyecciones en total).
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Experimental: Cohorte 3: EF-M2 5 mcg SC dos veces por semana
Los participantes reciben EF-M2 (Immutalon) 5 mcg por inyección subcutánea dos veces por semana durante 4 semanas (8 inyecciones en total).
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EF-M2 (Immutalon) es un producto en investigación que se administra como una inyección subcutánea.
En este estudio, los participantes reciben EF-M2 durante 4 semanas en cohortes secuenciales de dosis múltiples ascendentes: 1, 3, 5 o 7 mcg dos veces por semana (8 inyecciones en total).
Las cohortes farmacodinámicas ampliadas opcionales pueden recibir 3 o 5 mcg tres veces por semana (12 inyecciones en total).
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Incidencia de Eventos Adversos Emergentes del Tratamiento y Eventos Adversos Graves
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis (Día 0) hasta el final del seguimiento (Día 112)
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Número y porcentaje de participantes con cualquier evento adverso emergente del tratamiento y con cualquier evento adverso grave durante el estudio. Los eventos se codificarán y resumirán según la gravedad y la relación con el fármaco del estudio; la gravedad se clasificará utilizando los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos. Rango y unidades: Recuento: 0 al número total de participantes. Porcentaje: 0% a 100%. |
Desde la primera dosis (Día 0) hasta el final del seguimiento (Día 112)
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Incidencia de Toxicidades Limitantes de Dosis
Periodo de tiempo: Desde la primera dosis (Día 0) hasta el final del período de dosificación (Día 28)
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Número y porcentaje de participantes que experimentan una toxicidad limitante de dosis durante el periodo de evaluación de toxicidad limitante de dosis (toxicidades clínicamente significativas predefinidas, incluyendo toxicidades graves clasificadas utilizando los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos, complicaciones inmunológicas e infecciones graves especificadas por el protocolo). Rango y Unidades: Recuento: 0 al número total de participantes en la cohorte. Porcentaje: 0% a 100%. |
Desde la primera dosis (Día 0) hasta el final del período de dosificación (Día 28)
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Porcentaje de participantes con anormalidades de laboratorio clínicamente significativas emergentes del tratamiento
Periodo de tiempo: Baseline (Día 0) y Días 7, 14, 28, 56, 84 y 112
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Se define una anomalía de laboratorio clínicamente significativa emergente del tratamiento como una anomalía posterior a la línea basal que cumple con los criterios de gravedad de Grado 3 o Grado 4 (según CTCAE v5.0, o una clasificación equivalente definida por el protocolo) en cualquiera de los parámetros de laboratorio evaluados, incluidos hematología (CBC con diferencial y plaquetas), química sérica (ALT, AST, fosfatasa alcalina, bilirrubina, creatinina, urea, electrolitos), marcadores inflamatorios (proteína C reactiva, fibrinógeno) y marcadores inmunitarios (inmunoglobulinas y complemento). Se contará a un participante una vez si experimenta ≥1 anomalía calificada en cualquier evaluación posterior a la línea basal. Los resultados se resumirán como un porcentaje de participantes. |
Baseline (Día 0) y Días 7, 14, 28, 56, 84 y 112
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Proporción de participantes con anticuerpos anti-fármaco y anticuerpos neutralizantes contra EF-M2
Periodo de tiempo: Baseline (Día 0) y Días 28, 56, 84 y 112
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Número y porcentaje de participantes con un resultado positivo de anticuerpos anti-fármaco frente a EF-M2 en suero. Se evaluarán los anticuerpos neutralizantes en los participantes con anticuerpos anti-fármaco positivos. Rango y unidades: Recuento: 0 al número total de participantes evaluados. Porcentaje: 0% a 100%. |
Baseline (Día 0) y Días 28, 56, 84 y 112
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Cambio desde la línea de base en la relación arginasa 1 a óxido nítrico sintasa inducible
Periodo de tiempo: Desde la línea basal (Día 0) hasta el Día 28, el Día 56 y el Día 84
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Cambio desde el valor basal en la proporción de arginasa 1 a óxido nítrico sintasa inducible medido en monocitos de sangre periférica enriquecidos mediante reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa con transcriptasa inversa. El resultado se expresa como una proporción sin unidades. Rango y unidades: Proporción sin unidades; mínimo 0; sin máximo definido por el protocolo. El cambio desde el valor basal puede ser negativo o positivo. |
Desde la línea basal (Día 0) hasta el Día 28, el Día 56 y el Día 84
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Cambio desde el inicio en la proporción de interleucina 10 en plasma frente al factor de necrosis tumoral alfa
Periodo de tiempo: (Día 0) al Día 28, Día 56 y Día 84
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Cambio desde el valor basal en la proporción de la concentración de interleucina 10 en plasma respecto a la concentración de factor de necrosis tumoral alfa en plasma, medido mediante paneles de citoquinas multiplex. Rango y unidades: Proporción adimensional; mínimo 0; sin máximo definido en el protocolo. |
(Día 0) al Día 28, Día 56 y Día 84
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Cambio Respecto a la Línea de Base en la Proporción de Monocitos con Fenotipo Asociado a M2
Periodo de tiempo: Línea de base (Día 0) hasta el Día 28, Día 56 y Día 84
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Cambio desde el valor basal en la proporción de monocitos de sangre periférica/células del linaje macrófago con un fenotipo asociado a M2, definido por la expresión del receptor de manosa tipo C 1 (también conocido como grupo de diferenciación 206) y el proto-oncogén MER, tirosina quinasa (también conocido como MerTK), evaluado mediante citometría de flujo o citometría de masas dentro de la población de monocitos (grupo de diferenciación 14 positivo, grupo de diferenciación 16 más/menos). Rango y unidades: Porcentaje: 0% a 100%. El cambio desde el valor basal puede ser negativo o positivo (puntos porcentuales). |
Línea de base (Día 0) hasta el Día 28, Día 56 y Día 84
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Diferencias Farmacodinámicas Entre Niveles de Dosis y Regímenes de Dosificación
Periodo de tiempo: Baseline (Día 0) hasta el Día 28, Día 56 y Día 84
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Diferencias entre los niveles de dosis (1, 3, 5 y 7 microgramos) y los regímenes de dosificación (dos veces por semana frente a tres veces por semana, si se activan las cohortes expandidas) en el cambio desde el valor basal de los marcadores farmacodinámicos de la polarización M2, incluyendo (1) la relación arginasa 1/sintasa de óxido nítrico inducible y (2) la relación interleucina 10 plasmática/factor de necrosis tumoral alfa. Rango y unidades: Diferencia entre grupos en el cambio desde el valor basal para relaciones adimensionales; sin mínimo o máximo definido en el protocolo. |
Baseline (Día 0) hasta el Día 28, Día 56 y Día 84
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Relación Dosis-Farmacodinámica de los Marcadores de Polarización M2
Periodo de tiempo: Desde la línea de base (Día 0) hasta el Día 28, Día 56 y Día 84
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Relación dosis-farmacodinámica para el cambio desde el valor basal en (1) la relación arginasa 1 a óxido nítrico sintasa inducible y (2) la relación interleucina 10 plasmática a factor de necrosis tumoral alfa, evaluada en todos los niveles de dosis (y frecuencia de dosificación si es aplicable) utilizando modelos de respuesta a la dosis no lineales (por ejemplo, modelos de efecto máximo). Rango y unidades: Relación basada en modelos para relaciones adimensionales; sin mínimo o máximo definidos en el protocolo. |
Desde la línea de base (Día 0) hasta el Día 28, Día 56 y Día 84
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