BREVOC研究：救急部門における高リスク胸痛のための呼気中VOC (BREVOC)

1. 研究背景 精密医療の概念が提唱されて以来、臨床診断技術の革新と最適化は医学研究の中心課題となっている。 従来の診断方法（画像診断、血液学、組織学を含む）は、しばしば侵襲的処置に依存している。 これらの技術は高い精度の診断情報を提供できる一方で、高コスト、操作の複雑さ、患者への潜在的リスクを伴い、迅速なスクリーニングや動的モニタリングには適していない。 したがって、非侵襲的で迅速かつ費用効果の高い診断技術の開発は、現代医学における緊急のニーズとなっている。

最も代謝活性の高い臓器の一つとして、肺は体組織で産生された代謝物を血液中に交換し、その後呼気として排出する。 したがって、呼気は身体の生理的および病理的状態を反映することができる。 歴史的に、医師は体臭の変化を通じて特定の疾患を識別してきた。例えば、糖尿病性ケトアシドーシスにおける果物のような「腐ったリンゴ」の臭いや、肝疾患患者における魚臭などである。 当時、これらの臭いの基盤となる具体的な化学組成は不明であった。 1971年、ポーリングらは初めてガスクロマトグラフィーをヒト呼気分析に応用し、数百種類の揮発性有機化合物（VOC）を同定し、呼気分析技術の基礎を築いた。

急性胸痛は救急部門で最も一般的な訴えの一つであり、多様な病因と予後を有する。 いくつかの生命を脅かす心血管緊急疾患（急性冠症候群（ACS）、急性肺塞栓症（APE）、急性大動脈症候群（AAS）など）は、典型的に急性胸痛を呈し、救急現場での迅速な診断と治療を必要とする。 しかし、すべての胸痛症例が高リスクではない。 相当数の患者（例えば肋間神経痛の患者）は良好な経過をたどり、大規模な診断検査やモニタリングを必要としない。 したがって、正確なリスク層別化が重要である：高リスク胸痛の迅速な認識と管理、および低リスク症例での過剰治療を回避することは、公衆衛生を保護し医療負担を軽減するために不可欠である。

近年、呼気VOC分析は、疾患の早期診断とスクリーニングのための独自のバイオマーカーベースのツールとして、ますます注目を集めている。 VOCは環境中に存在するだけでなく、ヒトの代謝過程を通じて生成される高揮発性の有機分子である。 内因性代謝産物として、VOCは健康状態と疾患の進行を反映する。 非侵襲的検出と高感度性により、VOCは早期診断、個別化治療、疾患モニタリングにおいて大きな可能性を示している。 従来のバイオマーカー検査と比較して、呼気分析は独自の利点を提供する。 単一分子を検出する代わりに、VOC分析は分子パターンを同定し、より包括的で正確な診断情報を提供することができる。 現在のエビデンスは、VOCとがん、呼吸器疾患、糖尿病を含む様々な疾患との強い関連性を示しており、精密医療におけるその価値を強調している。

精密医療は、患者固有の生物学的特性に合わせた個別化治療戦略を強調する。 この枠組みの中で、生理的および病理的状態のバイオマーカーとしてのVOCは、急性胸痛の早期診断、スクリーニング、モニタリングにおいて重要な臨床的価値を有する可能性がある。 しかし、急性胸痛に対する呼気分析の研究はまだ限られている。 Marzoogらは、機械学習モデルを用いてVOCが虚血性心疾患患者と対照群を区別できることを示し、急性心原性胸痛における呼気分析の応用可能性を示唆した。 2024年、中国胸痛コンセンサスは、脂肪族アルデヒドなどの新規代謝マーカーを胸痛評価システムに組み込むことを提案した。 それにもかかわらず、呼気VOCに関する標準化された研究は依然として不足している。

したがって、本研究は、高リスク急性胸痛患者の識別のために呼気VOC検出を応用し、VOCプロファイルのデータベースを確立し、動的VOC変化の予後的価値を評価することを目的とする。 この研究は、初めて高リスク急性胸痛のVOCプロファイルを体系的に特徴付け、動的変化を分析し、患者の予後予測のためのVOCベースの予測スコアリングモデルを構築する。 これらの取り組みは、高リスク急性胸痛における個別化治療、疾患モニタリング、管理のための新たな戦略を提供することが期待される。

2. 研究目的

1. バイオマーカー同定：高リスク急性胸痛患者のVOCプロファイルを確立し、他の胸痛病因と区別する。

   アルデヒド検出：高リスク胸痛における呼気アルデヒド検出の役割を探求する；VOCを用いた早期診断モデルを確立し検証し、救急トリアージを最適化する。

2. 予後評価：高リスク胸痛患者における院内死亡率と主要心血管イベント（MACE）に対するVOC濃度変化の予測的価値を評価する。
3. 新規指標：従来のバイオマーカーよりも優れた新たな診断マーカー組み合わせを探求する。

3. 研究方法 研究デザイン 本研究は前向きコホート研究としてデザインされている。 3.1 研究施設と参加者 本研究は、山東大学斉魯医院の救急科（ED）、救急集中治療室（EICU）、集中治療室（ICU）で実施される。 適格参加者には、EDに急性胸痛を訴えて来院するすべての患者が含まれる。

3.2 研究アウトカム

1. 主要アウトカム：高リスクと低・中リスク胸痛の識別、受信者動作特性曲線下面積（AUC-ROC）、感度、特異度によって評価される。

2. 副次アウトカム：

   1. 見逃し診断率（モデルによって高リスク患者が低・中リスクと誤分類された割合）。
   2. モデル誘導トリアージ下でのED滞在時間と医療費。

   3. 院内死亡率とMACE発生率。 3.3 統計解析 データの正確性を確保するため、二重入力検証付きのExcelデータベースを確立する。 データはRソフトウェア（バージョン4.3.2）を用いて分析され、 両側有意水準をα = 0.05（P < 0.05を統計学的に有意とみなす）とする。

      1. 記述的分析：ベースライン特性とVOC濃度を要約する。 カテゴリカル変数は頻度またはパーセンテージで表す。 正規分布またはほぼ正規分布の連続変数は平均±標準偏差（SD）で示す。 歪んだデータは中央値（P25, P75）で報告する。 群間比較には、独立サンプルt検定、一元配置分散分析（ANOVA）、マン・ホイットニーのU検定、またはクラスカル・ウォリス検定を適宜使用する。 カテゴリカル変数はカイ二乗（χ²）検定またはフィッシャーの正確検定を用いて分析する。
      2. 特徴選択：特徴的なVOCをスクリーニングし、機械学習手法を用いてVOCスコアリングモデルを開発する。
      3. 予後分析：予後因子をCox比例ハザード回帰を用いて評価する。
      4. 軌跡分析：VOC濃度動態をモデル化し、時間的パターンを探求する。