Estudo BREVOC: COVs Exalados para Dor Torácica de Alto Risco na Urgência (BREVOC)

1. Contexto da Investigação Desde que o conceito de medicina de precisão foi introduzido, a inovação e otimização das tecnologias de diagnóstico clínico tornaram-se uma questão central na investigação médica. Os métodos tradicionais de diagnóstico - incluindo imagiologia, hematologia e histologia - dependem frequentemente de procedimentos invasivos. Embora estas técnicas possam fornecer informações de diagnóstico altamente precisas, estão associadas a custos elevados, complexidade operacional e potenciais riscos de dano para os doentes, tornando-as menos adequadas para rastreio rápido e monitorização dinâmica. Portanto, o desenvolvimento de tecnologias de diagnóstico não invasivas, rápidas e custo-eficazes tornou-se uma necessidade urgente na medicina moderna.

Como um dos órgãos metabolicamente mais ativos, os pulmões trocam metabolitos produzidos pelos tecidos do corpo para a corrente sanguínea, que são subsequentemente exalados. Assim, o ar exalado pode refletir os estados fisiológicos e patológicos do corpo. Historicamente, os médicos identificaram certas doenças através de alterações no odor corporal - por exemplo, um cheiro frutado a "maçã podre" na cetoacidose diabética ou um odor a peixe em doentes com doença hepática. Na altura, a composição química específica subjacente a estes odores era desconhecida. Em 1971, Pauling et al. aplicaram pela primeira vez a cromatografia gasosa à análise do ar exalado humano, identificando centenas de compostos orgânicos voláteis (VOCs), lançando assim as bases para a tecnologia de análise do ar exalado.

A dor torácica aguda é um dos sintomas de apresentação mais comuns nos serviços de urgência, com etiologias diversas e prognósticos variáveis. Várias emergências cardiovasculares potencialmente fatais - como a síndrome coronária aguda (SCA), a embolia pulmonar aguda (EPA) e a síndrome aórtica aguda (SAA) - apresentam-se tipicamente com dor torácica aguda e requerem diagnóstico e tratamento imediatos no contexto de urgência. No entanto, nem todos os casos de dor torácica são de alto risco. Uma proporção considerável de doentes (por exemplo, aqueles com neuralgia intercostal) têm prognósticos favoráveis e não requerem testes de diagnóstico extensivos ou monitorização. Portanto, a estratificação de risco precisa é crítica: o reconhecimento e gestão rápidos da dor torácica de alto risco, evitando simultaneamente o sobretratamento em casos de baixo risco, são essenciais para salvaguardar a saúde pública e reduzir a carga nos serviços de saúde.

A análise do ar exalado para VOCs tem atraído atenção crescente nos últimos anos como uma ferramenta única baseada em biomarcadores para o diagnóstico e rastreio precoce de doenças. Os VOCs são moléculas orgânicas altamente voláteis presentes não apenas no ambiente, mas também geradas através dos processos metabólicos humanos. Como metabolitos endógenos, os VOCs refletem o estado de saúde e a progressão da doença. Devido à sua deteção não invasiva e alta sensibilidade, os VOCs mostram grande potencial no diagnóstico precoce, tratamento personalizado e monitorização de doenças. Comparada com os ensaios tradicionais de biomarcadores, a análise do ar exalado oferece vantagens únicas. Em vez de detetar uma única molécula, a análise de VOCs pode identificar padrões moleculares, fornecendo informações de diagnóstico mais abrangentes e precisas. As evidências atuais demonstraram fortes associações entre VOCs e várias doenças - incluindo cancro, perturbações respiratórias e diabetes - destacando o seu valor na medicina de precisão.

A medicina de precisão enfatiza estratégias de tratamento individualizadas adaptadas às características biológicas específicas do doente. Neste quadro, os VOCs - como biomarcadores de estados fisiológicos e patológicos - podem ter valor clínico significativo no diagnóstico precoce, rastreio e monitorização da dor torácica aguda. No entanto, a investigação sobre a análise do ar exalado para dor torácica aguda permanece limitada. Marzoog et al. demonstraram que os VOCs poderiam distinguir doentes com doença cardíaca isquémica de controlos usando modelos de aprendizagem automática, sugerindo a aplicação potencial da análise do ar exalado na dor torácica cardiogénica aguda. Em 2024, o Consenso Chinês de Dor Torácica propôs incorporar novos marcadores metabólicos, como aldeídos gordos, nos sistemas de avaliação da dor torácica. No entanto, estudos padronizados sobre VOCs exalados permanecem escassos.

Portanto, este estudo visa aplicar a deteção de VOCs exalados para a identificação de doentes com dor torácica aguda de alto risco, estabelecer uma base de dados de perfis de VOCs e avaliar o valor prognóstico das alterações dinâmicas de VOCs. Esta investigação caracterizará, pela primeira vez, sistematicamente o perfil de VOCs da dor torácica aguda de alto risco, analisará alterações dinâmicas e construirá um modelo preditivo baseado em VOCs para o prognóstico do doente. Espera-se que estes esforços forneçam novas estratégias para o tratamento individualizado, monitorização e gestão da dor torácica aguda de alto risco.

2. Objetivos da Investigação

1. Identificação de biomarcadores: Estabelecer um perfil de VOCs para doentes com dor torácica aguda de alto risco e diferenciá-los de outras etiologias de dor torácica.

   Deteção de aldeídos: Explorar o papel da deteção de aldeídos exalados na dor torácica de alto risco; estabelecer e validar um modelo de diagnóstico precoce usando VOCs para otimizar o triagem de urgência.

2. Avaliação prognóstica: Avaliar o valor preditivo das alterações na concentração de VOCs para a mortalidade intra-hospitalar e eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) em doentes com dor torácica de alto risco.
3. Novos indicadores: Explorar novas combinações de marcadores de diagnóstico superiores aos biomarcadores convencionais.

3. Métodos de Investigação Desenho do Estudo Este estudo está desenhado como um estudo de coorte prospetivo. 3.1 Locais e Participantes do Estudo O estudo será realizado no Serviço de Urgência (SU), Unidade de Cuidados Intensivos de Urgência (UCIU) e Unidade de Cuidados Intensivos (UCI) do Hospital Qilu, Universidade de Shandong. Os participantes elegíveis incluirão todos os doentes que se apresentem com dor torácica aguda no SU.

3.2 Resultados do Estudo

1. Resultado primário: Discriminação entre dor torácica de alto risco e dor torácica de baixo/risco intermédio, avaliada pela área sob a curva de características operacionais do recetor (AUC-ROC), sensibilidade e especificidade.

2. Resultados secundários:

   1. Taxa de diagnóstico perdido (proporção de doentes de alto risco incorretamente classificados como de baixo/risco intermédio pelo modelo).
   2. Tempo de permanência no SU e custos de saúde sob triagem orientada pelo modelo.

   3. Mortalidade intra-hospitalar e incidência de MACE. 3.3 Análise Estatística Para garantir a precisão dos dados, será estabelecida uma base de dados Excel com verificação de dupla entrada. Os dados serão analisados usando o software R (versão 4.3.2), com um nível de significância bicaudal de α = 0,05 (P < 0,05 considerado estatisticamente significativo).

      1. Análise descritiva: As características basais e as concentrações de VOCs serão resumidas. As variáveis categóricas serão expressas como frequências ou percentagens. As variáveis contínuas com distribuição normal ou aproximadamente normal serão apresentadas como média ± desvio padrão (DP). Os dados assimétricos serão reportados como mediana (P25, P75). As comparações entre grupos usarão testes t de amostras independentes, análise de variância unidirecional (ANOVA), teste U de Mann-Whitney ou teste de Kruskal-Wallis, conforme apropriado. As variáveis categóricas serão analisadas usando o teste do qui-quadrado (χ²) ou o teste exato de Fisher.
      2. Seleção de características: Os VOCs característicos serão selecionados, e um modelo de pontuação de VOCs será desenvolvido usando métodos de aprendizagem automática.
      3. Análise prognóstica: Os fatores prognósticos serão avaliados usando a regressão de riscos proporcionais de Cox.
      4. Análise de trajetória: A dinâmica das concentrações de VOCs será modelada para explorar padrões temporais.