BREVOC-Studie: Ausgeatmete VOCs bei Hochrisiko-Brustschmerzen in der Notaufnahme (BREVOC)

1. Forschungshintergrund Seit Einführung des Konzepts der Präzisionsmedizin sind Innovation und Optimierung klinischer Diagnosetechnologien zu einem zentralen Thema der medizinischen Forschung geworden. Traditionelle Diagnosemethoden – einschließlich Bildgebung, Hämatologie und Histologie – beruhen oft auf invasiven Verfahren. Obwohl diese Techniken hochpräzise Diagnoseinformationen liefern können, sind sie mit hohen Kosten, betrieblicher Komplexität und potenziellen Risiken für Patienten verbunden, was sie für schnelles Screening und dynamische Überwachung weniger geeignet macht. Daher ist die Entwicklung nicht-invasiver, schneller und kostengünstiger Diagnosetechnologien zu einem dringenden Bedarf der modernen Medizin geworden.

Als eines der stoffwechselaktivsten Organe tauschen die Lungen Metaboliten aus Körpergeweben in den Blutkreislauf aus, die anschließend ausgeatmet werden. Daher kann die Ausatemluft den physiologischen und pathologischen Zustand des Körpers widerspiegeln. Historisch identifizierten Ärzte bestimmte Krankheiten durch Veränderungen des Körpergeruchs – beispielsweise einen fruchtigen „faulen Apfel“-Geruch bei diabetischer Ketoazidose oder einen fischigen Geruch bei Patienten mit Lebererkrankungen. Damals war die spezifische chemische Zusammensetzung dieser Gerüche unbekannt. 1971 wandten Pauling et al. erstmals Gaschromatographie auf menschliche Ausatemluftanalyse an, identifizierten hunderte flüchtige organische Verbindungen (VOCs) und legten so den Grundstein für die Atemanalysetechnologie.

Akute Brustschmerzen sind eines der häufigsten Leitsymptome in Notaufnahmen, mit vielfältigen Ätiologien und unterschiedlichen Prognosen. Mehrere lebensbedrohliche kardiovaskuläre Notfälle – wie akutes Koronarsyndrom (ACS), akute Lungenembolie (APE) und akutes Aortensyndrom (AAS) – äußern sich typischerweise durch akute Brustschmerzen und erfordern eine schnelle Diagnose und Behandlung im Notfallsetting. Allerdings sind nicht alle Brustschmerzfälle hochriskant. Ein beträchtlicher Anteil der Patienten (z.B. mit Interkostalneuralgie) hat günstige Verläufe und benötigt keine umfangreichen diagnostischen Tests oder Überwachung. Daher ist eine genaue Risikostratifizierung entscheidend: schnelle Erkennung und Behandlung von Hochrisiko-Brustschmerzen bei gleichzeitiger Vermeidung von Übertherapie bei Niedrigrisikofällen sind wesentlich, um die öffentliche Gesundheit zu schützen und die Gesundheitsbelastung zu reduzieren.

Die Atemanalyse ausgeatmeter VOCs hat in den letzten Jahren als einzigartiges, biomarkerbasiertes Werkzeug zur Früherkennung und Screening von Krankheiten zunehmend Aufmerksamkeit erregt. VOCs sind hochflüchtige organische Moleküle, die nicht nur in der Umwelt vorkommen, sondern auch durch menschliche Stoffwechselprozesse entstehen. Als endogene Metaboliten spiegeln VOCs Gesundheitszustand und Krankheitsverlauf wider. Aufgrund ihrer nicht-invasiven Detektion und hohen Sensitivität zeigen VOCs großes Potenzial in Früherkennung, personalisierter Behandlung und Krankheitsüberwachung. Im Vergleich zu traditionellen Biomarker-Assays bietet die Atemanalyse einzigartige Vorteile. Statt eines einzelnen Moleküls zu detektieren, kann die VOC-Analyse molekulare Muster identifizieren und so umfassendere und genauere Diagnoseinformationen liefern. Aktuelle Evidenz hat starke Assoziationen zwischen VOCs und verschiedenen Krankheiten – einschließlich Krebs, Atemwegserkrankungen und Diabetes – gezeigt, was ihren Wert in der Präzisionsmedizin unterstreicht.

Präzisionsmedizin betont individualisierte Behandlungsstrategien, die auf patientspezifische biologische Merkmale zugeschnitten sind. In diesem Rahmen könnten VOCs – als Biomarker physiologischer und pathologischer Zustände – bedeutenden klinischen Wert in der Früherkennung, Screening und Überwachung von akuten Brustschmerzen haben. Allerdings ist die Forschung zur Atemanalyse bei akuten Brustschmerzen noch begrenzt. Marzoog et al. zeigten, dass VOCs ischämische Herzkrankheitspatienten von Kontrollen mittels maschineller Lernmodelle unterscheiden können, was auf die potenzielle Anwendung der Atemanalyse bei akuten kardiogenen Brustschmerzen hindeutet. 2024 schlug der Chinese Chest Pain Consensus vor, neuartige metabolische Marker wie Fettaldehyde in Brustschmerz-Bewertungssysteme zu integrieren. Dennoch sind standardisierte Studien zu ausgeatmeten VOCs weiterhin rar.

Daher zielt diese Studie darauf ab, ausgeatmete VOC-Detektion zur Identifizierung von Hochrisiko-Patienten mit akuten Brustschmerzen anzuwenden, eine Datenbank von VOC-Profilen zu etablieren und den prognostischen Wert dynamischer VOC-Veränderungen zu evaluieren. Diese Forschung wird erstmals systematisch das VOC-Profil von Hochrisiko-akuten Brustschmerzen charakterisieren, dynamische Veränderungen analysieren und ein VOC-basiertes prädiktives Scoring-Modell für die Patientenprognose konstruieren. Diese Bemühungen sollen neuartige Strategien für individualisierte Behandlung, Krankheitsüberwachung und Management bei Hochrisiko-akuten Brustschmerzen liefern.

2. Forschungsziele

1. Biomarker-Identifikation: Etablieren eines VOC-Profils für Hochrisiko-Patienten mit akuten Brustschmerzen und Unterscheidung von anderen Brustschmerz-Ätiologien.

   Aldehyddetektion: Erforschung der Rolle der ausgeatmeten Aldehyddetektion bei Hochrisiko-Brustschmerzen; Etablierung und Validierung eines frühen Diagnosemodells mittels VOCs zur Optimierung der Notfalltriage.

2. Prognosebeurteilung: Evaluierung des prädiktiven Werts von VOC-Konzentrationsveränderungen für Krankenhausmortalität und schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (MACE) bei Hochrisiko-Brustschmerzpatienten.
3. Neue Indikatoren: Erforschung neuer diagnostischer Markerkombinationen, die konventionellen Biomarkern überlegen sind.

3. Forschungsmethoden Studiendesign Diese Studie ist als prospektive Kohortenstudie konzipiert. 3.1 Studienorte und Teilnehmer Die Studie wird in der Notaufnahme (ED), der Notfall-Intensivstation (EICU) und der Intensivstation (ICU) des Qilu Hospitals der Shandong University durchgeführt. Eligible Teilnehmer umfassen alle Patienten mit akuten Brustschmerzen in der Notaufnahme.

3.2 Studienendpunkte

1. Primärer Endpunkt: Unterscheidung zwischen Hochrisiko- und Niedrig-/Mittelrisiko-Brustschmerzen, bewertet durch Fläche unter der Receiver-Operating-Characteristic-Kurve (AUC-ROC), Sensitivität und Spezifität.

2. Sekundäre Endpunkte:

   1. Fehldiagnoserate (Anteil der Hochrisikopatienten, die vom Modell fälschlich als Niedrig-/Mittelrisiko klassifiziert werden).
   2. Verweildauer in der Notaufnahme und Gesundheitskosten unter modellgeleiteter Triage.

   3. Krankenhausmortalität und Inzidenz von MACE. 3.3 Statistische Analyse Zur Sicherstellung der Datenqualität wird eine Excel-Datenbank mit Doppeleingabe-Verifizierung eingerichtet. Daten werden mit R-Software (Version 4.3.2) analysiert, mit einem zweiseitigen Signifikanzniveau von α = 0,05 (P < 0,05 gilt als statistisch signifikant).

      1. Deskriptive Analyse: Basischarakteristika und VOC-Konzentrationen werden zusammengefasst. Kategorische Variablen werden als Häufigkeiten oder Prozentsätze ausgedrückt. Kontinuierliche Variablen mit normaler oder annähernd normaler Verteilung werden als Mittelwert ± Standardabweichung (SD) dargestellt. Schiefe Daten werden als Median (P25, P75) berichtet. Zwischengruppenvergleiche verwenden unabhängige t-Tests, einfaktorielle Varianzanalyse (ANOVA), Mann-Whitney-U-Test oder Kruskal-Wallis-Test, je nach Eignung. Kategorische Variablen werden mittels Chi-Quadrat-(χ²)-Test oder Fisher-Exakt-Test analysiert.
      2. Merkmalsauswahl: Charakteristische VOCs werden gescreent und ein VOC-Scoring-Modell wird mittels maschineller Lernmethoden entwickelt.
      3. Prognoseanalyse: Prognosefaktoren werden mittels Cox-Proportional-Hazards-Regression evaluiert.
      4. Verlaufsanalyse: VOC-Konzentrationsdynamiken werden modelliert, um zeitliche Muster zu explorieren.