Badanie BREVOC: Wykorzystanie lotnych związków organicznych w wydychanym powietrzu u pacjentów z wysokim ryzykiem bólu w klatce piersiowej na oddziale ratunkowym (BREVOC)

1. Tło badań Od czasu wprowadzenia koncepcji medycyny precyzyjnej, innowacja i optymalizacja technologii diagnostycznych w klinice stały się centralnym zagadnieniem badań medycznych. Tradycyjne metody diagnostyczne – w tym obrazowanie, hematologia i histologia – często polegają na procedurach inwazyjnych. Choć techniki te mogą dostarczać wysoce dokładnych informacji diagnostycznych, wiążą się z wysokimi kosztami, złożonością operacyjną i potencjalnym ryzykiem szkód dla pacjentów, co czyni je mniej odpowiednimi do szybkiego przesiewu i dynamicznego monitorowania. Dlatego rozwój nieinwazyjnych, szybkich i opłacalnych technologii diagnostycznych stał się pilną potrzebą współczesnej medycyny.

Jako jeden z najbardziej aktywnych metabolicznie narządów, płuca wymieniają metabolity wytwarzane przez tkanki ciała do krwiobiegu, które następnie są wydychane. Zatem wydychane powietrze może odzwierciedlać fizjologiczne i patologiczne stany organizmu. Historycznie, lekarze identyfikowali pewne choroby poprzez zmiany w zapachu ciała – na przykład owocowy zapach „zgniłego jabłka” w kwasicy ketonowej w cukrzycy lub rybi zapach u pacjentów z chorobami wątroby. W tamtym czasie nie była znana specyficzna kompozycja chemiczna leżąca u podstaw tych zapachów. W 1971 roku Pauling i wsp. po raz pierwszy zastosowali chromatografię gazową do analizy wydychanego powietrza człowieka, identyfikując setki lotnych związków organicznych (VOC), kładąc tym samym podwaliny pod technologię analizy oddechu.

Ostry ból w klatce piersiowej jest jednym z najczęstszych objawów zgłaszanych na oddziałach ratunkowych, o różnej etiologii i zmiennym rokowaniu. Kilka zagrażających życiu nagłych zdarzeń sercowo-naczyniowych – takich jak ostry zespół wieńcowy (ACS), ostra zatorowość płucna (APE) i ostry zespół aortalny (AAS) – zwykle objawia się ostrym bólem w klatce piersiowej i wymaga szybkiej diagnostyki i leczenia w warunkach ratunkowych. Jednak nie wszystkie przypadki bólu w klatce piersiowej są wysokiego ryzyka. Znaczna część pacjentów (np. z neuralgią międzyżebrową) ma korzystne rokowanie i nie wymaga rozległych badań diagnostycznych ani monitorowania. Dlatego dokładna stratyfikacja ryzyka jest kluczowa: szybkie rozpoznanie i postępowanie w przypadku bólu w klatce piersiowej wysokiego ryzyka, przy jednoczesnym unikaniu nadmiernego leczenia w przypadkach niskiego ryzyka, są niezbędne dla ochrony zdrowia publicznego i zmniejszenia obciążenia systemu opieki zdrowotnej.

Analiza oddechu wydychanych VOC w ostatnich latach przyciąga coraz większą uwagę jako unikalne narzędzie oparte na biomarkerach do wczesnej diagnostyki i przesiewu chorób. VOC to wysoce lotne cząsteczki organiczne obecne nie tylko w środowisku, ale także wytwarzane w procesach metabolicznych człowieka. Jako endogenne metabolity, VOC odzwierciedlają stan zdrowia i postęp choroby. Ze względu na ich nieinwazyjną detekcję i wysoką czułość, VOC wykazują duży potencjał we wczesnej diagnostyce, spersonalizowanym leczeniu i monitorowaniu chorób. W porównaniu z tradycyjnymi testami biomarkerów, analiza oddechu oferuje unikalne zalety. Zamiast wykrywać pojedynczą cząsteczkę, analiza VOC może identyfikować wzorce molekularne, dostarczając bardziej kompleksowych i dokładnych informacji diagnostycznych. Obecne dowody wykazały silne powiązania między VOC a różnymi chorobami – w tym nowotworami, zaburzeniami oddechowymi i cukrzycą – podkreślając ich wartość w medycynie precyzyjnej.

Medycyna precyzyjna podkreśla zindywidualizowane strategie leczenia dostosowane do specyficznych cech biologicznych pacjenta. W tym kontekście, VOC – jako biomarkery stanów fizjologicznych i patologicznych – mogą mieć znaczną wartość kliniczną we wczesnej diagnostyce, przesiewie i monitorowaniu ostrego bólu w klatce piersiowej. Jednak badania nad analizą oddechu w ostrym bólu w klatce piersiowej pozostają ograniczone. Marzoog i wsp. wykazali, że VOC mogą odróżniać pacjentów z chorobą niedokrwienną serca od grupy kontrolnej za pomocą modeli uczenia maszynowego, sugerując potencjalne zastosowanie analizy oddechu w ostrym bólu w klatce piersiowej pochodzenia sercowego. W 2024 roku Chiński Konsensus Bólu w Klatce Piersiowej zaproponował włączenie nowych markerów metabolicznych, takich jak aldehydy tłuszczowe, do systemów oceny bólu w klatce piersiowej. Mimo to, znormalizowane badania nad wydychanymi VOC pozostają nieliczne.

Dlatego niniejsze badanie ma na celu zastosowanie wykrywania wydychanych VOC do identyfikacji pacjentów z wysokim ryzykiem ostrego bólu w klatce piersiowej, utworzenie bazy danych profili VOC oraz ocenę wartości rokowniczej dynamicznych zmian VOC. Badanie to po raz pierwszy systematycznie scharakteryzuje profil VOC wysokiego ryzyka ostrego bólu w klatce piersiowej, przeanalizuje zmiany dynamiczne i skonstruuje oparty na VOC predykcyjny model punktowy dla rokowania pacjentów. Te wysiłki mają na celu dostarczenie nowych strategii zindywidualizowanego leczenia, monitorowania i postępowania w wysokim ryzyku ostrego bólu w klatce piersiowej.

2. Cele badawcze

1. Identyfikacja biomarkerów: Ustalenie profilu VOC dla pacjentów z wysokim ryzykiem ostrego bólu w klatce piersiowej i odróżnienie ich od innych etiologii bólu w klatce piersiowej.

   Wykrywanie aldehydów: Zbadanie roli wykrywania wydychanych aldehydów w wysokim ryzyku bólu w klatce piersiowej; utworzenie i walidacja wczesnego modelu diagnostycznego wykorzystującego VOC w celu optymalizacji triażu ratunkowego.

2. Ocena rokownicza: Ocena wartości predykcyjnej zmian stężeń VOC dla śmiertelności wewnątrzszpitalnej i poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) u pacjentów z wysokim ryzykiem bólu w klatce piersiowej.
3. Nowe wskaźniki: Zbadanie nowych kombinacji markerów diagnostycznych lepszych od konwencjonalnych biomarkerów.

3. Metody badawcze Projekt badania Niniejsze badanie jest zaprojektowane jako prospektywne badanie kohortowe. 3.1 Miejsca badania i uczestnicy Badanie będzie prowadzone na Oddziale Ratunkowym (ED), Oddziale Intensywnej Terapii Ratunkowej (EICU) oraz Oddziale Intensywnej Terapii (ICU) Szpitala Qilu, Uniwersytet Shandong. Kwalifikujący się uczestnicy będą obejmować wszystkich pacjentów zgłaszających się na ED z ostrym bólem w klatce piersiowej.

3.2 Punkty końcowe badania

1. Punkt końcowy pierwszorzędowy: Rozróżnienie między bólem w klatce piersiowej wysokiego ryzyka a niskiego/średniego ryzyka, oceniane za pomocą pola pod krzywą charakterystyki pracy odbiornika (AUC-ROC), czułości i swoistości.

2. Punkty końcowe drugorzędowe:

   1. Wskaźnik błędów diagnostycznych (odsetek pacjentów wysokiego ryzyka błędnie sklasyfikowanych jako niskie/średnie ryzyko przez model).
   2. Czas pobytu na ED i koszty opieki zdrowotnej pod kierunkiem modelu triażu.

   3. Śmiertelność wewnątrzszpitalna i częstość występowania MACE. 3.3 Analiza statystyczna Aby zapewnić dokładność danych, zostanie utworzona baza danych Excel z podwójnym wprowadzaniem i weryfikacją. Dane będą analizowane przy użyciu oprogramowania R (wersja 4.3.2), z dwustronnym poziomem istotności α = 0,05 (P < 0,05 uznawane za statystycznie istotne).

      1. Analiza opisowa: Podstawowe charakterystyki i stężenia VOC zostaną podsumowane. Zmienne kategoryczne będą wyrażane jako częstotliwości lub procenty. Zmienne ciągłe o rozkładzie normalnym lub w przybliżeniu normalnym będą prezentowane jako średnia ± odchylenie standardowe (SD). Dane skośne będą raportowane jako mediana (P25, P75). Porównania międzygrupowe będą wykorzystywać testy t dla prób niezależnych, jednoczynnikową analizę wariancji (ANOVA), test U Manna-Whitneya lub test Kruskala-Wallisa, w zależności od przypadku. Zmienne kategoryczne będą analizowane za pomocą testu chi-kwadrat (χ²) lub dokładnego testu Fishera.
      2. Wybór cech: Charakterystyczne VOC zostaną przesiane, a model punktowy VOC zostanie opracowany przy użyciu metod uczenia maszynowego.
      3. Analiza rokownicza: Czynniki rokownicze zostaną ocenione przy użyciu regresji proporcjonalnego hazardu Coxa.
      4. Analiza trajektorii: Dynamika stężeń VOC zostanie zamodelowana w celu zbadania wzorców czasowych.