外部迷走神経刺激はデュシェンヌ型筋ジストロフィー患者の全身性炎症性メディエーターのレベルを低下させることができるか？ (Travagus One)

目的と目標：

全体の目標は、新しく開発された非侵襲性の耳介用研究機器「TRAVAGUS ONEシステム」の有効性と安全性を調査することです。この機器は、迷走神経の耳介枝を電気刺激してコリン作動性抗炎症機構を活性化させ、DMD患者における全身性炎症性メディエーターの上昇レベルに対する抑制効果の可能性を研究するものです。 治療方法は経皮的耳介迷走神経刺激（taVNS）と呼ばれます。 具体的には、以下の研究課題に取り組みます：

1. 1週間のtaVNS治療は、炎症性分子の全身レベルを減少させることができるか？
2. taVNSの安全性プロファイルはどのようなものか？ 分野の調査：過去10年間に、数千人のてんかんの子供たちが侵襲的または外部のtaVNS治療を受けており、副作用はないか軽度でした。 DMDにおいて、より深刻な副作用が少ない改善された抗炎症療法が臨床的に必要とされています。 我々の計画している研究の目的は、コリン作動性抗炎症機構を介したtaVNS治療が、DMDの病因に関与する炎症性分子の全身レベルを減少させることができるかどうかを調査することです。 もしそうであれば、それはDMD患者における将来の拡張治療的taVNS研究を動機づけるでしょう。 taVNSを用いた治療は、内因性コリン作動性抗炎症経路の非侵襲的活性化に基づいており、この機構は、現在の臨床研究のスポンサー会社であるtaVNS ABの創設者の一人であるケビン・トレイシーによって発見されました。 コリン作動性抗炎症経路は、炎症反射の遠心性部分であり、過剰な機能不全の炎症反応に対抗する神経回路です。 抗炎症効果は、迷走系を介して放出されるアセチルコリンおよびアセチルコリン合成が可能な移動性Tリンパ球の一部（T ChAT細胞）を介して媒介されます。 これらの抗炎症性T細胞は、迷走系によって神経支配される区画内および外の両方で作用します。 α-7ニコチン性アセチルコリン受容体（α-7nAChR）は、アセチルコリンに応答して、炎症性サイトカイン合成のダウンレギュレーションを導く活動、移動性炎症細胞の交通の方向転換、および炎症性マクロファージから治癒マクロファージへの変換を導きます。 外科的に埋め込まれた迷走神経刺激装置を使用して、ケビン・トレイシーとウルフ・アンダーソン（この文書の著者）は、2012年に慢性炎症性疾患における成功したVNS治療の最初の臨床報告を提供しました。 様々な炎症性疾患における侵襲的または外部VNSを使用した複数のパイロット研究が、元の発見の妥当性を支持しています。 FDAは、従来療法に抵抗性の関節リウマチ患者を対象とした成功した無作為化プラセボ対照多施設共同研究の結果として、2025年7月に関節リウマチ治療用の埋め込み可能な迷走神経刺激装置を承認しました。

迷走神経の耳介枝は、耳介舟状窩領域を含む外耳への感覚神経です。 この耳介神経枝の刺激は求心性神経インパルスを伝達しますが、頸部に埋め込まれた装置は遠心性および求心性の両方の迷走神経刺激を伝達します。 治療的てんかん研究からの拡張経験は、taVNS療法に関する安心できる安全性結果を提供しています。 機能的磁気共鳴画像法は、taVNSが、埋め込み頸部VNS電極と同様の方法で、脳幹を通じて上流の皮質投射への主要な迷走神経求心性経路を活性化することを示しており、この神経が迷走神経刺激を投与するための適切な非侵襲的標的であることを確認しています。

研究デザイン：

研究計画は、スウェーデンのストックホルムにあるカロリンスカ大学病院の小児科ユニットであるアストリッド・リンドグレン小児病院（ALB）で治療を受けている20人のDMDの男児を対象とすることです。 この研究は、5歳から17歳の各DMD患者において1週間実施されるパイロット調査を含みます。 治療的介入は、左耳の耳介舟状窩／耳介腔領域におけるTRAVAGUS ONEデバイスを用いた電気的taVNSを、1日2回5分間、1週間行うことです。 静脈血サンプルは、taVNS前の初回訪問時、およびそれぞれ24時間後と168時間後にEDTAチューブで採取されます。 血漿サンプルは凍結され、後の炎症性メディエーターの定量的分析のために保存されます。