Kann eine externe Vagusnervstimulation die systemischen Spiegel von Entzündungsmediatoren bei Patienten mit Duchenne-Muskeldystrophie reduzieren? (Travagus One)

Zweck und Ziel:

Das übergeordnete Ziel ist die Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit eines neu entwickelten nicht-invasiven, aurikulären, experimentellen Geräts namens TRAVAGUS ONE System, das den aurikulären Ast des Nervus vagus elektrisch stimuliert, um den cholinergen antiinflammatorischen Mechanismus zu aktivieren, um mögliche hemmende Effekte auf erhöhte Spiegel systemischer Entzündungsmediatoren bei DMD-Patienten zu untersuchen. Die Behandlungsmethode wird als transkutane aurikuläre Vagusnervstimulation (taVNS) bezeichnet. Insbesondere werden wir die folgenden Forschungsfragen behandeln:

1. Kann eine einwöchige taVNS-Behandlung die systemischen Spiegel von Entzündungsmolekülen reduzieren?
2. Wie ist das Sicherheitsprofil von taVNS? Überblick über das Feld: In den letzten 10 Jahren wurden mehrere tausend Kinder mit Epilepsie mit invasiver oder externer taVNS-Therapie behandelt, ohne oder mit nur leichten Nebenwirkungen. Es besteht ein klinischer Bedarf an verbesserter antiinflammatorischer Therapie mit weniger schwerwiegenden Nebenwirkungen bei DMD. Das Ziel unserer geplanten Studie ist zu untersuchen, ob die taVNS-Behandlung über den cholinergen antiinflammatorischen Mechanismus die systemischen Spiegel von Entzündungsmolekülen, die an der Pathogenese von DMD beteiligt sind, reduzieren kann. Wenn ja, würde dies zukünftige erweiterte therapeutische taVNS-Studien bei DMD-Patienten motivieren. Die Therapie mit taVNS basiert auf der nicht-invasiven Aktivierung des endogenen cholinergen antiinflammatorischen Signalwegs, einem Mechanismus, der von Kevin Tracey, einem der Gründer von taVNS AB, dem sponsernden Unternehmen der vorliegenden klinischen Untersuchung, entdeckt wurde. Der cholinerge antiinflammatorische Signalweg ist der efferente Teil des Entzündungsreflexes, einer neuralen Schaltung, die übertriebene dysfunktionale Entzündungsreaktionen entgegenwirkt. Die antiinflammatorischen Effekte werden über Acetylcholin vermittelt, das über das Vagus-System freigesetzt wird, und eine Untergruppe mobiler T-Lymphozyten (T-ChAT-Zellen), die zur Acetylcholinsynthese fähig sind. Diese antiinflammatorischen T-Zellen wirken sowohl innerhalb als auch außerhalb von Kompartimenten, die vom Vagus-System innerviert werden. Alpha-7 nikotinische Acetylcholinrezeptoren (alpha-7nAChR) reagieren auf Acetylcholin, indem sie Aktivitäten steuern, die die Synthese proinflammatorischer Zytokine herunterregulieren, den Verkehr mobiler Entzündungszellen umleiten und proinflammatorische Makrophagen in heilende Makrophagen umwandeln. Mit einem chirurgisch implantierten Vagusnervstimulator lieferten Kevin Tracey und Ulf Andersson (der Autor dieses Dokuments) 2012 den ursprünglichen klinischen Bericht über erfolgreiche VNS-Behandlung bei einer chronisch entzündlichen Erkrankung. Mehrere Pilotstudien mit entweder invasiver oder externer VNS bei verschiedenen entzündlichen Erkrankungen haben die Validität der ursprünglichen Entdeckung unterstützt. Die FDA genehmigte im Juli 2025 ein implantierbares Vagusnervstimulationsgerät zur Behandlung von rheumatoider Arthritis als Ergebnis einer erfolgreichen randomisierten, placebokontrollierten Multicenter-Studie mit rheumatoider Arthritis-Patienten, die auf konventionelle Therapie refraktär waren.

Der aurikuläre Ast des Nervus vagus ist ein sensorischer Nerv für das äußere Ohr, einschließlich der Region der Cymba conchae. Die Stimulation dieses aurikulären Nervenastes liefert afferente neuronale Impulse, während zervikal implantierte Geräte sowohl efferente als auch afferente Vagusnervstimulation liefern. Erweiterte Erfahrungen aus therapeutischen Epilepsiestudien haben beruhigende Sicherheitsergebnisse bezüglich der taVNS-Therapie geliefert. Funktionelle Magnetresonanztomographie zeigt, dass taVNS den Haupt-Vagus-Afferenzweg durch den Hirnstamm zu aufsteigenden kortikalen Projektionen auf ähnliche Weise aktiviert wie implantierte zervikale VNS-Elektroden, was diesen Nerv als geeignetes nicht-invasives Ziel zur Verabreichung von Vagusnervstimulation bestätigt.

Studiendesign:

Der Studienplan sieht vor, 20 Jungen mit DMD einzubeziehen, die am Astrid-Lindgren-Kinderkrankenhaus (ALB) behandelt werden, der pädiatrischen Einheit des Karolinska-Universitätskrankenhauses in Stockholm, Schweden. Die Studie umfasst eine Pilotuntersuchung, die eine Woche lang bei jedem DMD-Patienten im Alter von 5-17 Jahren durchgeführt wird. Die therapeutische Intervention ist elektrische taVNS mit dem TRAVAGUS ONE-Gerät in den aurikulären Regionen Cymba conchae/Cavum conchae des linken Ohrs für 5 Minuten/zweimal täglich über eine Woche. Venöse Blutproben werden in EDTA-Röhrchen beim ersten Besuch vor taVNS sowie nach 24 bzw. 168 Stunden gesammelt. Plasmaproben werden für spätere quantitative Analyse von Entzündungsmediatoren eingefroren.