Kan ekstern vagusnervestimulering reducere systemiske niveauer af inflammatoriske mediatorer hos patienter med Duchennes muskeldystrofi? (Travagus One)

Formål og mål:

Det overordnede mål er at undersøge effektiviteten og sikkerheden af et nyligt udviklet, ikke-invasivt, aurikulært, undersøgelsesudstyr ved navn TRAVAGUS ONE-systemet, som elektrisk stimulerer den aurikulære gren af nervus vagus for at aktivere den kolinerge antiinflammatoriske mekanisme for at studere mulige hæmmende effekter på forhøjede niveauer af systemiske inflammatoriske mediatorer hos DMD-patienter. Behandlingsformen kaldes transkutan aurikulær vagusnerve-stimulation (taVNS). Specifikt vil vi adressere følgende forskningsspørgsmål:

1. Kan taVNS-behandling i en uge reducere systemiske niveauer af inflammatoriske molekyler?
2. Hvad er sikkerhedsprofilen for taVNS? Oversigt over feltet Flere tusinde børn med epilepsi er gennem de seneste 10 år blevet behandlet med invasiv eller ekstern taVNS-terapi uden eller med milde bivirkninger. Der er et klinisk behov for forbedret antiinflammatorisk terapi med mindre alvorlige bivirkninger ved DMD. Målet med vores planlagte undersøgelse er at undersøge, om taVNS-behandling via den kolinerge antiinflammatoriske mekanisme kan reducere systemiske niveauer af inflammatoriske molekyler involveret i patogenesen af DMD. Hvis det er tilfældet, ville det motivere fremtidige udvidede terapeutiske taVNS-studier hos DMD-patienter. Terapi ved brug af taVNS er baseret på ikke-invasiv aktivering af den endogene kolinerge antiinflammatoriske vej, en mekanisme opdaget af Kevin Tracey, en af grundlæggerne af taVNS AB, som er sponsorerende virksomhed for den nuværende kliniske undersøgelse. Den kolinerge antiinflammatoriske vej er den efferente del af den inflammatoriske refleks, en neural kredsløb, der modvirker overdrevne dysfunktionelle inflammatoriske responser. De antiinflammatoriske effekter medieres via acetylcholin frigivet via vagussystemet og en undergruppe af mobile T-lymfocytter (T ChAT-celler) i stand til acetylcholinsyntese. Disse antiinflammatoriske T-celler opererer både inden for og uden for kompartmenter innerveret af vagussystemet. Alpha-7 nikotinacetylcholinreceptorer (alpha-7nAChR) reagerer på acetylcholin ved at guide aktiviteter, der nedregulerer syntese af proinflammatoriske cytokiner, omdirigerer trafikken af mobile inflammatoriske celler og konverterer proinflammatoriske makrofager til helende makrofager. Ved brug af en kirurgisk implanteret vagusnerve-stimulator leverede Kevin Tracey og Ulf Andersson (forfatteren af dette dokument) den oprindelige kliniske rapport i 2012 om succesfuld VNS-behandling i en kronisk inflammatorisk sygdom. Flere pilotstudier, der bruger enten invasiv eller ekstern VNS i forskellige inflammatoriske sygdomme, har understøttet gyldigheden af den oprindelige opdagelse. FDA godkendte en implanterbar vagusnerve-stimulerende enhed til behandling af reumatoid arthritis i juli 2025 som et resultat af et succesfuldt randomiseret, placebokontrolleret multicenterstudie med reumatoid arthritis-patienter refraktære over for konventionel terapi.

Den aurikulære gren af nervus vagus er en sensorisk nerve til det ydre øre, inklusive cymba conchae-regionen. Stimulering af denne aurikulære nervegren leverer afferente neuronale impulser, hvorimod cervikalt implanterede enheder leverer både efferente og afferente vagusnerve-stimulationer. Udvidede erfaringer fra terapeutiske epilepsistudier har leveret beroligende sikkerhedsresultater vedrørende taVNS-terapi. Funktionel magnetisk resonansbilleddannelse demonstrerer, at taVNS aktiverer den primære vagale afferente vej gennem hjernestammen til opstrøms kortikale projektioner på en lignende måde som implanterede cervikale VNS-elektroder, hvilket bekræfter, at denne nerve er et passende ikke-invasivt mål for at administrere vagusnerve-stimulation.

Studiedesign:

Studieplanen er at inkludere 20 drenge med DMD behandlet på Astrid Lindgrens Barnsjukhus (ALB), som er børneafdelingen på Karolinska Universitetssjukhus i Stockholm, Sverige. Undersøgelsen vil omfatte en pilotundersøgelse udført i en uge for hver DMD-patient i alderen 5-17 år. Den terapeutiske intervention er elektrisk taVNS med TRAVAGUS ONE-enheden i de aurikulære cymba conchae/cavum conchae-regioner i det venstre øre i 5 minutter/to gange dagligt i en uge. Vene-blodprøver vil blive indsamlet i EDTA-rør ved det første besøg før taVNS og efter henholdsvis 24 og 168 timer. Plasmaprøver vil blive frosset til senere kvantitativ analyse af inflammatoriske mediatorer.