La stimolazione esterna del nervo vago può ridurre i livelli sistemici dei mediatori infiammatori nei pazienti con distrofia muscolare di Duchenne? (Travagus One)

Scopo e obiettivo:

L'obiettivo generale è indagare l'efficacia e la sicurezza di un nuovo dispositivo sperimentale non invasivo auricolare denominato Sistema TRAVAGUS ONE, che stimola elettricamente il ramo auricolare del nervo vago per attivare il meccanismo anticolinergico antinfiammatorio, studiando i possibili effetti inibitori sui livelli aumentati di mediatori infiammatori sistemici nei pazienti con DMD. La modalità di trattamento è denominata stimolazione transcutanea del nervo vago auricolare (taVNS). In particolare, affronteremo le seguenti domande di ricerca:

1. Il trattamento taVNS per una settimana può ridurre i livelli sistemici di molecole infiammatorie?
2. Qual è il profilo di sicurezza della taVNS? Panoramica del campo Negli ultimi 10 anni, diverse migliaia di bambini con epilessia sono stati trattati con terapia taVNS invasiva o esterna senza effetti avversi o con effetti lievi. Esiste un bisogno clinico di una terapia antinfiammatoria migliorata con effetti avversi meno gravi nella DMD. L'obiettivo del nostro studio pianificato è indagare se il trattamento taVNS attraverso il meccanismo anticolinergico antinfiammatorio possa ridurre i livelli sistemici di molecole infiammatorie coinvolte nella patogenesi della DMD. Se così fosse, ciò motiverebbe futuri studi terapeutici estesi di taVNS nei pazienti con DMD. La terapia che utilizza taVNS si basa sull'attivazione non invasiva della via antinfiammatoria colinergica endogena, un meccanismo scoperto da Kevin Tracey, uno dei fondatori di taVNS AB, che è la società sponsor della presente indagine clinica. La via antinfiammatoria colinergica è la parte efferente del riflesso infiammatorio, un circuito neurale che contrasta le risposte infiammatorie esagerate e disfunzionali. Gli effetti antinfiammatori sono mediati dall'acetilcolina rilasciata attraverso il sistema vago e un sottogruppo di linfociti T mobili (cellule T ChAT) in grado di sintetizzare acetilcolina. Queste cellule T antinfiammatorie operano sia all'interno che all'esterno dei compartimenti innervati dal sistema vago. I recettori nicotinici dell'acetilcolina alfa-7 (alfa-7nAChR) rispondono all'acetilcolina guidando attività che riducono la sintesi di citochine proinfiammatorie, reindirizzando il traffico di cellule infiammatorie mobili e convertendo i macrofagi proinfiammatori in macrofagi riparatori. Utilizzando uno stimolatore del nervo vago impiantato chirurgicamente, Kevin Tracey e Ulf Andersson (l'autore di questo documento) hanno fornito il rapporto clinico originale nel 2012 del trattamento VNS di successo in una malattia infiammatoria cronica. Numerosi studi pilota che utilizzano VNS invasivo o esterno in varie malattie infiammatorie hanno supportato la validità della scoperta originale. La FDA ha approvato un dispositivo impiantabile per la stimolazione del nervo vago per il trattamento dell'artrite reumatoide nel luglio 2025, a seguito di uno studio multicentrico randomizzato, controllato con placebo di successo su pazienti con artrite reumatoide refrattaria alla terapia convenzionale.

Il ramo auricolare del nervo vago è un nervo sensoriale dell'orecchio esterno, inclusa la regione della cymba conchae. La stimolazione di questo ramo nervoso auricolare fornisce impulsi neuronali afferenti, mentre i dispositivi impiantati cervicalmente forniscono sia stimolazione vagale efferente che afferente. L'esperienza estesa derivata dagli studi terapeutici sull'epilessia ha fornito risultati rassicuranti sulla sicurezza riguardo alla terapia taVNS. La risonanza magnetica funzionale dimostra che la taVNS attiva la principale via afferente vagale attraverso il tronco encefalico fino alle proiezioni corticali a monte, in modo simile agli elettrodi VNS cervicali impiantati, confermando che questo nervo è un bersaglio non invasivo adatto per somministrare la stimolazione del nervo vago.

Design dello studio:

Il piano di studio prevede di includere 20 ragazzi con DMD trattati presso l'Astrid Lindgren Children's Hospital (ALB), che è l'unità pediatrica del Karolinska University Hospital di Stoccolma, Svezia. Lo studio comprenderà un'indagine pilota eseguita per una settimana in ogni paziente DMD di età compresa tra 5 e 17 anni. L'intervento terapeutico è la taVNS elettrica con il dispositivo TRAVAGUS ONE nelle regioni auricolari della cymba conchae/cavum conchae dell'orecchio sinistro per 5 minuti/due volte al giorno per una settimana. Campioni di sangue venoso verranno raccolti in provette EDTA alla prima visita prima della taVNS, e dopo 24 e 168 ore, rispettivamente. I campioni di plasma verranno congelati per successive analisi quantitative dei mediatori infiammatori.