환경 천식에서 TLR4의 역할
연구 개요
상세 설명
이 프로젝트의 전반적인 목표는 천식 환자의 기류 폐쇄 및 기도 염증 발생에 관여하는 유전자를 확인하고, 이러한 차별적으로 발현되는 유전자의 다형성이 개인이 천식 발병에 걸리기 쉬운지 여부를 결정하는 것입니다. 천식은 수많은 독특한 유전자-유전자 및 유전자-환경 상호작용에 의해 발생하는 복잡한 유전 질환입니다. 천식 감수성 유전자에 대한 검색은 천식의 광범위한 임상적 표현형, 이 질병의 다유전자 유전 패턴, 천식의 발생 및 진행에 있어 환경 노출의 실질적인 역할로 인해 복잡해졌습니다. 흡입된 환경 인자는 천식 환자에서 여러 가지 생물학적 반응을 유발합니다. 급성 및 만성 형태의 기도 염증 및 기도 리모델링을 유발하는 획득 및 선천 면역의 유도를 포함합니다. 집 먼지 진드기 알레르겐과 같은 단백질 항원에 대한 획득 면역 반응은 종종 아토피 천식에서 중요한 것으로 보이는 2형 T 림프구 구동 반응(Th2)을 유도합니다. 우리 그룹과 다른 사람들의 최근 연구에 따르면 박테리아 및 바이러스 병원체, 유기 먼지, 내독소 또는 리포다당류(LPS), 대기 오염 미립자 물질 및 오존의 흡입에 의해 시작된 선천적 면역이 급성 및 만성 형태의 기류 방해를 유발할 수 있음을 보여줍니다. 기도 염증, 심지어 기도 리모델링. 새로운 증거는 폐의 획득 및 선천 면역 반응 모두 다형성 유전자에 의해 영향을 받을 수 있음을 나타냅니다. 예를 들어, IL-4 수용체 유전자의 기능적 다형성은 흡입 알레르겐에 대한 후천적 Th2 면역 반응을 우선적으로 자극하는 것으로 생각되며, 우리는 최근 TLR4(LPS에 대한 막관통 수용체)의 일반적인 공동 분리 돌연변이가 기도 감소와 관련이 있음을 보여주었습니다. 흡입된 LPS에 대한 반응성. 이러한 관찰은 환경적 도전이 천식의 표현형을 좁히고 생물학적으로 특정한 형태의 천식에서 유전적 감수성을 조사하는 데 사용될 수 있음을 시사합니다.
이 프로젝트에서 우리는 특정 기도 문제에 따른 천식 환자의 기도 상피에 의해 발현되는 유전자의 다형성이 개인이 천식 발병에 걸리기 쉽다는 가설을 세웁니다. 이 가설을 테스트하기 위해 우리는 후천성(집 먼지 진드기) 또는 선천성(LPS) 면역 반응을 유도하는 자극을 사용한 후 기도 상피 세포에서 차등적으로 발현되는 유전자를 식별한 다음 이러한 유전자의 다형성이 다음과 관련되는지 여부를 결정할 계획입니다. 별도의 잘 특성화 된 가족 천식 코호트에서 천식 발병. 이는 천식 병인(노출-반응 연구에서 차등적으로 표현됨) 및 천식 감수성(연관/연관 연구에서 천식과 유전적으로 연관됨) 모두와 관련된 새로운 유전자를 식별하도록 설계된 강력한 접근 방식입니다.
우리는 TLR4 유전자에서 공동 분리 Asp299Gly 및 Thr399Ile 돌연변이를 가진 개체가 LPS에 대한 결함 있는 면역 반응을 나타낼 것이며 이러한 개체에서 변경된 면역의 특정 구성 요소가 LPS에 대한 특징적인 기도 반응과 연결된다는 가설을 세웁니다.
특정 목표 1: 대략 1000명의 개인이 3개의 연구 그룹을 확립하기 위해 유전자형이 결정될 것입니다: TLR4 299/399 돌연변이에 대해 동형 접합체인 10명의 피험자; TLR4 299/399 돌연변이에 대해 이형접합성인 10명의 피험자; 및 야생형 TLR 4에 대해 동형접합성인 10명의 피험자.
특정 목표 2: 야생형 TLR4를 가진 10명의 개인, 돌연변이 TLR4에 대해 이형접합인 10명의 개인 및 돌연변이 TLR4에 대해 동형접합인 10명의 개인이 흡입된 LPS에 대한 기도 반응성에 대해 표현형이 결정될 것입니다.
특정 목표 3: LPS에 대한 시험관내 면역 반응은 야생형 TLR4를 가진 10명의 개인, 돌연변이 TLR4에 대해 이형접합인 10명의 개인 및 돌연변이 TLR4에 대해 동형접합인 10명의 개인으로부터 말초 혈액 단핵구 및 PMN에서 측정될 것입니다.
특정 목표 4: 흡입된 LPS에 대한 생체 내 면역 반응은 야생형 TLR4를 가진 10명의 개체, 돌연변이 TLR4에 대해 이형접합인 10명의 개체 및 돌연변이 TLR4.
연구 유형
등록 (실제)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 장소
-
-
North Carolina
-
Durham, North Carolina, 미국, 27710
- Duke University Medical Center
-
-
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
연구 대상 성별
설명
포함 기준:
- 정상 범위 내 활력 징후
- 음성 메타콜린 챌린지(비천식)
- 정상 PFT, CXR, EKG
- 음성 알레르기 피부 검사(비 아토피)
- 절대 담배를 피우지 않는다
- 만성 질환 없음
- 피임약을 제외한 매일 약 없음
- 정보에 입각한 동의서에 서명할 수 있고 기꺼이
- 일하는 직원이나 PI의 권한에 따라 학생이 아닙니다.
제외 기준:
- 알레르기성 비염 과거 또는 현재
- 변경된 폐 기능을 초래하는 만성 질환
- 만성 일일 약물
- 담배 흡연
- 아세트아미노펜 또는 알부테롤에 대한 알레르기
- 임신 또는 수유 중인 여성
- 컷오프 이하의 PFT 결과
- 양성 알레르기 피부 테스트
- 비정상적인 CXR 또는 EKG
- 긍정적인 메타콜린 도전
- 지난 2주 동안의 감염
- 과거 또는 현재 알레르겐 면역 요법
- 건초 또는 곡물에 대한 직업적 노출
- PI의 의견에 따라 피험자에게 과도한 위험을 초래하거나 프로토콜 요구 사항을 준수하는 피험자의 능력을 방해할 수 있는 기타 의학적 또는 심리적 상태.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 기초 과학
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
|---|---|
|
실험적: 도전
실험 챌린지 챌린지 1 식염수 5000EU 10,000EU 20,000EU 과제 2 식염수 40,000EU 80,000EU |
활성 단위(엔도톡신 단위 -EU)로 표현되는 분무 형태로 전달됩니다. 피험자는 이전 용량 완료 후 30분에 각 용량을 투여받으며 용량 지속 시간은 약 10분입니다. 챌린지 하나의 첫 식염수 다음 5000 EU 10,000 EU 20,000 EU 챌린지 1과 2는 최소 2주 간격을 두어야 합니다. 챌린지 2 식염수 40,000 EU 80,000 EU
다른 이름들:
|
연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
|---|---|
|
커뮤니티에서 건강한 스크리닝 대상자를 모집하여 야생형과 함께 돌연변이 TLR4 유전자형에 대한 동형접합체 및 이형접합체를 확인합니다.
기간: 완전한
|
완전한
|
2차 결과 측정
결과 측정 |
기간 |
|---|---|
|
LPS 내독소 유도 면역 반응에 대한 TLR4 유전자형의 효과를 평가하고 LPS 유도 면역 반응과 LPS 유도 기도 반응의 연관성을 평가합니다.
기간: 24 시간
|
24 시간
|
공동 작업자 및 조사자
스폰서
수사관
- 수석 연구원: John S Sundy, M.D., PhD., Duke University
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작
기본 완료 (실제)
연구 완료 (실제)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (추정)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .