바터 증후군에서 부갑상선 호르몬(PTH) 항상성

부갑상선은 혈중 칼슘 수치, 특히 혈중 이온화 칼슘 농도를 매우 좁은 범위 내에서 유지함으로써 중추적인 생리적 기능을 수행합니다. 그들은 부갑상선 호르몬(PTH)이 순환계로 분 단위로 방출되는 것을 조절함으로써 그렇게 합니다. 이러한 변화는 소변의 칼슘 배설과 뼈의 칼슘 유출에 거의 즉각적인 영향을 미치며, 몇 시간 또는 며칠 동안 지속되면 신장 비타민 D 대사에 영향을 미치고 궁극적으로 장내 칼슘 흡수 효율에 영향을 미칩니다. 혈중 이온화된 칼슘 수치의 작은 변화를 감지하고 이에 따라 PTH 방출을 수정하며 이러한 적응 반응을 시작하는 부갑상선의 주요 세포의 능력은 세포 표면에 위치한 칼슘 감지 수용체(CaSR)에 의해 매개됩니다.

부갑상선 조직에서 CaSR의 중요성은 부갑상선 기능 항진증과 같은 과도한 부갑상선 활동을 특징으로 하는 임상 장애에서 흔히 비정상적인 부갑상선 기능의 다른 주요 구성 요소를 포함하도록 칼슘 조절 PTH 분비의 조절자로서의 전통적인 역할을 넘어 확장됩니다. 여기에는 PTH 유전자 전사 및 호르몬 합성 조절 장애 및 조직 과형성으로 인한 부갑상선 비대 발달이 포함됩니다.

PTH는 주로 신장 근위세뇨관 인(Pi) 재흡수와 골 파골세포 칼슘 및 Pi 재흡수에 작용합니다. CASR은 또한 내강 칼륨 ROMK 채널과 상호 작용하는 네프론 두꺼운 상행 사지(TAL)에서 표현됩니다. 여러 TAL 채널 및 단백질(ROMK, NKCC2, ClCKb, Barttin 및 CASR 포함)의 돌연변이는 정상 혈압 저칼륨성 세뇨관병증인 Bartter 증후군(BS)을 유발합니다. CASR 돌연변이가 신장의 ROMK 기능에 미치는 영향은 설명되었지만 ROMK 돌연변이가 CASR 기능이나 PTH 조절에 어떤 영향을 미치는지는 알려지지 않았습니다. 우리는 여기에서 비정상적인 PTH 항상성을 가진 유형 II BS(ROMK의 돌연변이로 인해)를 가진 어린이 및 청소년 그룹을 설명합니다.

예비 데이터:

II형 BS(4M, 8F)를 가진 12명의 어린이와 IV형 BS를 가진 17명의 어린이(7M, 10F)의 실험실 데이터를 비교했습니다(TAL에서 ClCKb 기저측 클로라이드 채널의 베타 서브유닛인 Barttin 유전자의 d/t 돌연변이). ), 지난 10년 동안 우리 센터에서 따라왔습니다. 유형 II 및 IV BS에 대해 각각 총 86개 및 105개의 혈액 및 소변 분석 데이터 세트(평균 데이터 세트/pt: 7.3±4.1 및 6.9±2.9)를 분석했습니다. 소금 보충, 반면 BS-IV 어린이는 보통 경미한 저칼륨혈증이었습니다. 추정 사구체여과율은 모든 소아에서 정상으로 유지됩니다. 저마그네슘혈증은 없었다. 평균 PTH 값은 BS-II에서 유의하게 더 높았고(BS-IV에서 102±39 Vs 46±24 pg/ml, p<0.001) 사례의 93%에서 정상 상한을 초과했습니다. Vs BS-IV에서 13%(p <0.001). 25(OH) 비타민 D 수치는 다르지 않았습니다. 총 혈청 칼슘은 BS-II에서 약간 감소했고(정상 범위 내에서) 혈청 Pi는 절대값 또는 연령에 대해 정규화했을 때(PiSDS) 증가했습니다. 인산염 배설(TpGFR)에 대한 역치는 BS-II에서 약간 더 높았습니다. 그룹 간에 고칼슘뇨증의 정도에는 차이가 없었습니다. 이러한 예비 데이터를 기반으로 우리는 유형 II BS에서만 증가된 PTH 수치가 GFR 또는 비타민 D 수치 감소 또는 혈청 칼슘 또는 고칼슘뇨증 감소와 관련이 없다고 결론지었습니다. 상승된 Pi 수치는 인산염 배설 감소와 관련이 있지만 PTH 수치와는 상관관계가 없습니다. ROMK의 돌연변이가 CASR과의 가능한 상호 작용을 통해 PTH 분비의 조절 장애를 일으킬 가능성이 이제 조사되어야 합니다.

행동 양식:

조사 프로토콜은 인간 실험을 위한 지역 위원회에 제출되었습니다. 영향을 받는 아동(또는 청소년)과 그 부모로부터 정보에 입각한 동의를 얻습니다.

우리는 각 BS 하위 그룹에서 5명의 환자를 모집할 것으로 예상합니다. 추가로 5명의 일반 지원자를 모집하여 추가 통제 그룹으로 활동할 것입니다.

피험자는 앞에서 설명한 대로 일반 소아병동에 2일 동안 입원하는 동안 평가를 받게 됩니다. 연구 첫날, 2-h I.V. 시트르산 나트륨 주입은 혈중 이온화 칼슘 농도를 주입 전 값보다 최소 0.2mmol/L 수준으로 점진적으로 낮추기 위해 수행됩니다. 구연산나트륨의 용량은 일반적으로 28-118 mg/kg/h 범위입니다. 이온화 칼슘 및 PTH 측정을 위한 혈액 샘플은 시트르산나트륨 주입 전 및 10분마다 30, 15, 0분에 채취합니다. 다음날, 10% 칼슘 글루콘산염의 2시간 IV 주입을 수행하여 혈액 이온화 칼슘 농도를 주입 전 값보다 최소 0.2mmol/L 수준으로 점차적으로 높입니다. 글루콘산칼슘의 용량은 일반적으로 2-8 mg/kg/h 범위입니다. 이온화 칼슘 및 PTH 측정을 위한 혈액 샘플은 구연산 나트륨 주입에 대해 이전에 설명한 대로 얻을 수 있습니다. 각각의 주입을 시작하기 30분, 15분 및 0분 전에 얻은 측정치의 평균을 사용하여 각 연구일의 혈액 이온화 칼슘 및 혈청 PTH에 대한 기본 값을 결정합니다.

혈액 이온화된 칼슘 수치는 칼슘 특정 전극(Radiometer ICA-II, 덴마크 코펜하겐)을 사용하여 칼슘 주입 동안 모니터링됩니다. 혈액 샘플은 혐기성으로 수집되며 그 후 즉시 측정됩니다. PTH 측정을 위한 혈청 샘플은 수집 직후 원심분리에 의해 분리되고 고체 CO2에서 급속 냉동되며 분석할 때까지 -70 oC에서 보관됩니다. 이온화된 칼슘 수치는 칼슘 주입을 중단한 후 수치가 기준 수치로 돌아올 때까지 모니터링됩니다.

혈중 이온화 칼슘과 혈청 PTH 수치 사이의 관계를 설명하는 S자형 곡선은 구연산나트륨과 글루콘산칼슘 주입 동안 얻은 결합 결과를 사용하여 각 연구 대상에 대해 결정됩니다. 4가지 매개변수 모델에 따르면, 칼슘 조절 PTH 방출에 대한 설정점은 이전에 보고된 바와 같이 혈청 PTH 수치가 저칼슘혈증 동안 달성된 최대값과 고칼슘혈증 동안 달성된 최소값 사이의 중간에 있는 이온화된 칼슘 농도를 나타냅니다.

글루콘산칼슘 주입 동안 얻은 결과는 PTH 방출에 대한 혈중 이온화 칼슘 농도 증가의 억제 효과를 평가하기 위해 별도로 분석됩니다. 데이터의 선형 맞춤을 개선하기 위해 사전 주입 값의 자연 로그(ln)로 표현되는 혈청 PTH 수치는 이전에 설명한 대로 각 10분 간격으로 해당 혈액 이온화 칼슘 농도에 대해 플롯됩니다.

통계 분석:

최소자승법을 이용하여 선형회귀분석을 하고, t통계를 이용하여 기울기와 y절편을 비교한다. y =A e-2kt + B 형식의 단일 지수 곡선 맞춤 알고리즘을 사용하여 I.V. 칼슘 주입; 이러한 결과는 95% 신뢰 구간의 평균값으로 표시됩니다.