Parathyroid hormon (PTH) homeosztázis Bartter-szindrómában

A mellékpajzsmirigyek kulcsfontosságú élettani funkciót töltenek be azáltal, hogy nagyon szűk tartományon belül tartják a vér kalciumszintjét, különösen a vér ionizált kalciumkoncentrációját. Ezt úgy teszik, hogy módosítják a mellékpajzsmirigy hormon (PTH) percről percre történő felszabadulását a keringésbe. Az ilyen változások szinte azonnali hatást gyakorolnak a kalcium vizelettel történő kiválasztására és a csontból történő kalcium kiáramlásra, és ha órákig vagy napokig tartanak, hatással vannak a renális D-vitamin metabolizmusára és végső soron a kalcium bélrendszeri felszívódásának hatékonyságára. A mellékpajzsmirigy fő sejtjeinek képességét a vér ionizált kalciumszintjének kismértékű változásainak észlelésére, a PTH felszabadulás ennek megfelelő módosítására és ezen adaptív válaszok elindítására a sejtfelszínen elhelyezkedő kalciumérzékelő receptor (CaSR) közvetíti.

A CaSR jelentősége a mellékpajzsmirigy szövetben túlmutat a kalcium által szabályozott PTH-szekréció módosítójaként betöltött hagyományos szerepén, és bevonja a mellékpajzsmirigy működésének más kulcsfontosságú összetevőit is, amelyek gyakran abnormálisak a túlzott mellékpajzsmirigy aktivitással jellemezhető klinikai rendellenességekben, mint például a hyperparathyreosis. Ide tartoznak a PTH géntranszkripció és a hormonszintézis szabályozásának zavarai, valamint a szöveti hiperplázia következtében kialakuló mellékpajzsmirigy-megnagyobbodás.

A PTH főként a vese proximális tubulus foszfor (Pi) reabszorpciójára, valamint a csont osteoclast kalcium és Pi reszorpciójára hat. A CASR a nephron vastag felszálló végtagjában (TAL) is kifejeződik, ahol kölcsönhatásba lép a luminalis kálium ROMK csatornával. Számos TAL-csatorna és fehérje mutációja (beleértve a ROMK-t, NKCC2-t, ClCKb-t, Barttint és CASR-t) Bartter-szindrómát (BS), egy normotenzív hypokalaemiás tubulopathiát okoz. Míg a CASR-mutációknak a vese ROMK-funkciójára gyakorolt ​​​​hatását leírták, nem ismert, hogy a ROMK-mutációk hatással vannak-e a CASR-funkcióra vagy a PTH-szabályozásra. Itt írunk le egy csoportot II-es típusú BS-ben szenvedő gyermekekből és serdülőkből (a ROMK mutációi miatt), akiknek abnormális PTH homeosztázisuk van.

Előzetes adatok:

12 II-es típusú BS-ben szenvedő (4M, 8F) és 17 gyermek (7M, 10F) laboratóriumi adatait hasonlítottuk össze IV-es típusú BS-sel (d/t mutációk a Barttin-génben, a TAL-ban található ClCKb bazolaterális kloridcsatorna béta-alegységében). ), követte központunkban az elmúlt 10 évben. Összesen 86 és 105 vér- és vizeletelemzési adatsort elemeztek (átlagos adatsorok/pont: 7,3±4,1 és 6,9±2,9) a II-es és IV-es típusú BS-re. A káliumszint minden BS-II-es gyermeknél normális volt, további kezelés nélkül. sópótlás, míg a BS-IV-es gyermekek általában enyhén hypokalaemiásak voltak. A becsült GFR minden gyermeknél normális marad. Nem volt hypomagnesemia. Az átlagos PTH-értékek szignifikánsan magasabbak voltak BS-II-ben (102±39 Vs 46±24 pg/ml BS-IV-ben, p<0,001), és az esetek 93%-ában a normál felső határ felett voltak, vs 13% BS-IV-ben (p <0,001). A 25(OH) D-vitamin szintje nem különbözött. A teljes szérum kalcium enyhén csökkent (a normál tartományon belül), és a szérum Pi nőtt a BS-II-ben, mind abszolút értékekben, mind életkorra normalizálva (PiSDS). A foszfátkiválasztás (TpGFR) küszöbértéke valamivel magasabb volt a BS-II-ben. A hypercalciuria mértékében nem volt különbség a csoportok között. Ezen előzetes adatok alapján arra a következtetésre jutottunk, hogy az emelkedett PTH-szint csak a II-es típusú BS-ben nem függ össze a GFR- vagy D-vitamin-szint csökkenésével, sem a szérum kalciumszint-csökkenésével, sem a hypercalciuriával. Az emelkedett Pi-szintek a foszfát-kiválasztás csökkenésével járnak, de nem korrelálnak a PTH-szinttel. Most meg kell vizsgálni annak lehetőségét, hogy a ROMK mutációja a PTH-szekréció szabályozási zavarát okozhatja a CASR-rel való lehetséges kölcsönhatás révén.

Mód:

A vizsgálati jegyzőkönyvet benyújtották a helyi Humán Kísérleti Bizottsághoz. Az érintett gyermekek (vagy fiatal felnőttek) és szüleik tájékozott beleegyezését kérik.

Minden BS alcsoportból 5 beteg felvételét várjuk. Ezenkívül 5 normál önkéntest veszünk fel további kontrollcsoportként.

Az alanyokat az Általános Gyermekgyógyászati ​​Osztály 2 napos felvétele során értékelik a korábban leírtak szerint. Az első tanítási napon 2 órás I.V. nátrium-citrát infúziókat kell végezni a vér ionizált kalcium koncentrációjának fokozatos csökkentése érdekében, legalább 0,2 mmol/l-rel az infúzió előtti értékek alá; a nátrium-citrát dózisa általában 28-118 mg/kg/óra. Az ionizált kalcium és a PTH mérésére szolgáló vérmintákat 30, 15 és 0 perccel a nátrium-citrát infúziók előtt és 10 percenként veszik. A következő napon 10%-os kalcium-glükonát 2 órás intravénás infúzióját kell végezni, hogy a vér ionizált kalciumkoncentrációja fokozatosan legalább 0,2 mmol/l-rel az infúzió előtti értékekhez képest emelkedjen. A kalcium-glükonát dózisa általában 2-8 mg/kg/óra. Az ionizált kalcium és PTH mérésére szolgáló vérmintákat a nátrium-citrát infúzióknál korábban leírtak szerint kell venni. Az egyes infúziók megkezdése előtt 30, 15 és 0 perccel kapott mérések átlagát fogják használni a vér ionizált kalcium és a szérum PTH alapértékeinek meghatározásához minden vizsgálati napon.

A vér ionizált kalciumszintjét a kalcium-infúziók során egy kalcium-specifikus elektróda (Radiometer ICA-II, Koppenhága, Dánia) segítségével ellenőrzik; A vérmintákat anaerob módon veszik, és ezt követően azonnal méréseket végeznek. A PTH-meghatározáshoz használt szérummintákat a begyűjtés után azonnal centrifugálással elválasztják, szilárd CO2-on gyorsfagyasztják, és a vizsgálatig -70 oC-on tárolják. Az ionizált kalciumszintet a kalcium-infúzió leállítása után monitorozni kell, amíg az értékek vissza nem térnek az alapszintre.

A vérionizált kalcium és a szérum PTH-szintek közötti összefüggést leíró szigmoid görbét minden egyes vizsgálati alany esetében meghatározzák a nátrium-citrát és kalcium-glükonát infúziók során kapott kombinált eredmények felhasználásával. A négyparaméteres modell szerint a kalcium által szabályozott PTH-felszabadulás alapértéke azt az ionizált kalcium-koncentrációt jelenti, amelynél a szérum PTH-szintje a hipokalcémia során elért maximális érték és a hiperkalcémia során elért minimális érték között félúton van, amint azt korábban közöltük.

A kalcium-glükonát infúziók során kapott eredményeket külön elemezzük, hogy értékeljük a vér ionizált kalciumkoncentrációjának növelésének a PTH-felszabadulásra gyakorolt ​​gátló hatását. Az adatok lineáris illeszkedésének javítása érdekében az infúzió előtti százalékos értékek természetes logaritmusaként (ln) kifejezett szérum PTH-szinteket minden 10 perces intervallumban a megfelelő vérionizált kalcium-koncentráció függvényében ábrázolják a korábban leírtak szerint.

Statisztikai analízis:

A lineáris regressziós elemzést a legkisebb négyzetek módszerével végezzük, a meredekség és az y-metszet értékeket pedig a t statisztika segítségével hasonlítjuk össze. Egy y =A e-2kt + B formájú mono-exponenciális görbeillesztő algoritmust is használunk a vér ionizált kalcium és a szérum PTH-szintek görbevonalas kapcsolatának vizsgálatára intravénásan. kalcium infúziók; ezeket az eredményeket 95%-os konfidencia intervallumú átlagértékekként jelenítjük meg.