경증에서 중등도의 활동성 궤양성 대장염 치료를 위한 올리고프럭토스 강화 이눌린

궤양성 대장염(UC)은 점막 염증 및 궤양으로 나타나는 결장의 만성 염증성 장 질환(IBD)입니다. 이 질병은 결장의 다양한 길이에 영향을 미칩니다. 증상 재발과 무증상 완화 기간을 순환합니다. 재발하는 동안 환자는 혈액과 점액을 포함할 수 있는 수양성 설사를 자주 하게 됩니다. 현재 경증 내지 중등도 궤양성 대장염의 약리학적 치료는 5아미노 살리실산(5ASA), 코르티코스테로이드 및 아자티오프린(Imuran), 그 대사물인 6-메르캅토퓨린(6-MP) 및 사이클로스포린과 같은 면역억제제로 구성됩니다. 5-ASA 약물은 내약성이 좋고 상대적으로 안전하지만 체계적 검토에 따르면 환자의 50%에서 관해 유도에 성공한 것으로 나타났습니다. 사이클로스포린, 아자티오프린 및 6-MP와 같은 전신 코르티코스테로이드 및 면역억제제는 일부 환자에서 사용을 제한할 수 있는 상당한 독성을 가지고 있습니다. 따라서 현재의 표준 요법에 대한 대안을 찾고 있습니다.

UC의 병인은 유전적, 환경적 및 면역학적 요인의 조합으로 인한 것으로 생각됩니다. 여러 연구에서 환경 요인 중 공생 장내 세균이 궤양성 대장염의 병인에 중요한 역할을 한다는 것이 밝혀졌습니다. UC 환자는 박테리아 점막 부착 및 상피 세포 침투의 일반적인 증가를 보여줍니다. UC의 점막 생검은 장내세균(Escherichia coli 그룹), Bacteroides 및 Clostridium 종의 잠재적 병원성 균주의 농도가 증가하고 건강한 개인과 비교하여 Faecalibacterium 및 Bifidobacteria와 같은 보호 유기체의 상대적 감소를 보여주었습니다.

박테리아 인자에 직접적인 영향을 미치는 궤양성대장염의 치료법을 찾기 위해 장내 미생물총의 구성을 변경하여 프로바이오틱 박테리아라고도 하는 락토바실러스 및 비피도박테리아와 같은 더 보호적인 유기체를 선호하도록 노력했습니다. 몇몇 프로바이오틱 포뮬러(VSL#3 및 Mutaflor - E. coli Nissle 1917)는 궤양성대장염 또는 낭염에 대한 유도 또는 유지 요법으로서 효능을 보여주었습니다.

프로바이오틱스 박테리아를 사용한 경구 보충제의 대안으로 프리바이오틱스는 보다 쉽게 ​​생산되고 비용 효율적인 대체품입니다. 프리바이오틱스는 소장에서 효소적으로 가수분해될 수 없지만 결장에서 프로바이오틱 박테리아에 의한 발효를 위한 기질 역할을 하는 올리고당입니다. 프리바이오틱스는 자연에서 발생합니다. 이눌린은 치커리에서 추출되며 올리고당은 식용 식물에 존재합니다. 올리고프룩토스 또는 이눌린이 보충된 식단을 섭취하는 건강한 지원자를 대상으로 한 인체 연구에서 루미날 비피도박테리아와 엄격한 혐기성균인 Faecalibacterium prausnitzii가 상당히 증가한 것으로 나타났습니다. 이러한 결장 세균 그룹은 수지상 세포 IL-10 생성 자극과 같은 보다 항염증성 프로필을 향해 사이토카인 생성을 변경하는 것으로 나타났습니다. 또한 결장에서 프락토올리고당 발효는 단쇄 지방산(SCFA) 생산을 개선하며, 특히 부티레이트는 결장에서 에너지 대사, 세포 분화 및 면역 반응 조절에 중요합니다. 염증성 장 질환(IBD)의 하위 집합인 궤양성 대장염(UC)은 엄격한 혐기성 세균, 특히 Faecalibacterium spp.의 현저한 감소와 함께 교란된 미생물 군집(dysbiosis)을 특징으로 합니다. 및 Roseburia ssp. SCFA의 생산 감소 외에도. 이러한 결과를 바탕으로 올리고프룩토오스가 풍부한 이눌린(Beneo™ Synergy1)을 이 실험에 사용하도록 선택했습니다.

1차 가설: Synergy-1은 경증에서 중등도의 궤양성 대장염 치료에 안전하게 사용할 수 있는 프리바이오틱 식품 성분이며 Synergy-1을 매일 경구 투여하면 임상적 개선 및/또는 질병 완화를 가져올 것입니다.

2차 가설: Synergy-1의 매일 경구 투여로 인한 임상 질환의 개선은 다음과 관련이 있습니다.

• 생검(IL-1β, TNF-α) 및 대변(칼프로텍틴)의 염증 마커 감소,
• 더 많은 보호 박테리아 및 잠재적 병원성 박테리아의 감소를 향한 점막 및 내강 장내 미생물총의 조절.

목표: 이 파일럿 연구는 Synergy-1의 사용이 활동성 경도에서 중등도의 좌측 궤양성 대장염 치료에 안전하고 효과적이며 견딜 수 있는지 평가할 것입니다.

처리 종점:

1. 1차 종점: 임상적 개선은 Mayo 점수가 ≥ 3 감소로 정의되지만 총 Mayo 점수는 ≥ 3으로 유지됩니다.
2. 2차 종점: 치료 9주 후 관해(임상 및 내시경적 관해는 Mayo의 직장 출혈 및 배변 빈도 부분에서 0점, S상결장경 부분에서 0 또는 1점으로 정의됩니다. 총 Mayo 점수는 2보다 크지 않아야 합니다.

3. 안전성 및 내약성 종점:

   1. 내약성: 용납할 수 없는 헛배부름, 복부 덜거덕거림, 팽만감, 복통 또는 설사를 포함하되 이에 국한되지 않는 견딜 수 없는 약물 부작용으로 인한 금단률.
   2. 안전성: 치료 기간 동안 독성 또는 심각한 유해 사례(AE)를 경험한 환자 수 및 장 병원체에 대해 양성인 대변 배양 검사.

Synergy-1의 작용 메커니즘을 평가하기 위한 연구:

• DGGE 및 16S rDNA-태그 파이로시퀀싱을 사용한 점막 생검 및 대변 샘플의 장내 미생물 변화.
• 결장 생검의 RT PCR 분석에 의한 전염증성 사이토카인 IL-1β 및 TNF-α mRNA의 감소. 대변의 칼프로텍틴 양 감소.
• 대변에서 SCFA 측정을 위한 가스 크로마토그래피(GC) 및 qRT-PCR을 사용한 단쇄 지방산(SCFA) 생산 및 대사, 점막 샘플에서 박테리아 부티릴-CoA-트랜스퍼라제 및 모노카르복실레이트 수송체 1(MCT1).

연구 모집단: 25명의 개인이 이 연구에 등록될 것입니다. 과목은 포함 및 제외 기준에 따라 선택됩니다(적격 기준 세션 참조).

자격이 있고 서면 동의를 제공한 모든 환자는 Synergy-1 7.5g 또는 15g을 무작위로 받게 됩니다.

비맹검 참여: 이것은 개방형 라벨 연구이므로 조사자와 환자는 자신이 속한 그룹을 알게 됩니다.

피험자 방문 수행: 피험자 방문 중에 얻은 모든 정보는 피험자의 소스 문서(SD)에 보고되어야 합니다.

"1." 스크리닝 방문

• 정보에 입각한 동의 획득
• 병력
• 혈액학 및 화학
• 대변 ​​병원체
• 임신 테스트

"2." 기준선 방문 0주차

• 집중 신체 검사 및 병력
• 결장경 검사
• 메이요 점수 계산
• 조직학, 결장 사이토카인 및 미생물총 분석을 위한 생검
• Calprotectin 및 luminal microflora 분석을 위한 대변 샘플
• 분배 시너지-1
• 환자 일지 배포

"삼." 치료 3주차 및 6주차 방문

• 이상 반응 및 준수 모니터링을 위한 전화 방문
• 환자 일지 작성 모니터링을 위한 전화 방문
• 음식섭취에 대해 묻다
• UC 증상에 대해 질문하기

"4." 치료 9주차 방문

• 집중 신체 검사
• 혈액학 및 화학
• 대변 ​​병원체
• 부작용 모니터링
• 결장경 검사
• 궤양성 대장염 질환 활성도 지수 계산
• 조직학, 결장 사이토카인 및 미생물총 분석을 위한 생검
• Calprotectin 및 luminal microflora 분석을 위한 대변 샘플
• 컴플라이언스 모니터링
• 환자 일지 수집
• 음식섭취에 대해 묻다

연구 절차: 다음 절차는 원본 문서(SD)에 기록된 결과로 수행됩니다.

안전성 평가 및 동의

1. 정보에 입각한 동의 획득: 피험자는 연구 간호사로부터 주임 연구원의 연락처가 포함된 연구에 대한 정보 문서를 받게 됩니다. 피험자는 연구 참여와 관련하여 예상되는 이점과 예상되는 부작용 및 불편에 대해 충분한 정보를 받은 후 서면 동의를 얻습니다. 연구 조사관과 연구 간호사가 연구에 대해 설명할 것입니다. 정보에 입각한 동의 획득은 SD에 문서화됩니다. 피험자는 동의 서명 후 14일 이내에 연구 약물을 시작해야 합니다. 따라서 스크리닝 방문 및 0주차 방문은 적격 환자가 무작위 배정되어 연구 약물 복용을 시작할 수 있도록 14일 이내에 일정을 잡아야 합니다.
2. 병력: 여기에는 다음 시스템과 관련된 과거 및/또는 현재 상태/수술 절차에 대한 평가가 포함됩니다: 심혈관, 호흡기, 위장, 신장, 간, 내분비/대사, 신경, 림프, 혈액, 면역, 근골격/결합 조직, 피부과, 비뇨생식기, 정신과 기능 또는 기타 중요한 질병이나 장애. 연구 간호사는 지난 6개월 동안 환자가 사용한 UC 치료뿐만 아니라 모든 현재 병용 약물을 기록합니다.
3. 신체 검사: 약식 신체 검사는 기준선에서 의사가 수행하며 다음 검사를 포함합니다: 일반 외모, 머리, 귀, 눈, 코, 인후, 목 및 갑상선, 피부, 심혈관계, 호흡기계, 위- 장 시스템, 신경계, 근골격계 및 림프절. 피험자가 적어도 3분 동안 앉은 자세를 유지한 후에 혈압과 맥박수를 측정합니다.
4. 집중 신체 검사: 피험자의 복부에 대한 집중 검사는 부드러움과 종괴를 촉진하여 수행됩니다.
5. 혈액학 및 화학: 헤모글로빈, 혈청 크레아티닌, AST, 알칼리 포스파타제, 빌리루빈에 대해 혈액을 채취합니다.
6. 대변 ​​병원균: 장 감염을 배제하기 위해 대변 표본을 채취합니다. 테스트에는 다음이 포함됩니다: 클로스트리디움 디피실리 독소 분석, 살모넬라, 시겔라, 캄필로박터 및 병원성 대장균 0157에 대한 난자와 기생충 및 배양.
7. 혈청 임신 검사: 임신을 배제하기 위해 연구 간호사는 가임기 여성의 선별 검사에서 혈액 샘플을 수집하여 β-HCG를 검사합니다. 화학에 사용된 것과 동일한 샘플이 임신 테스트에도 사용될 수 있습니다.
8. 부작용 모니터링: 피험자는 심각한 부작용에 대해 연구 간호사가 질문합니다.
9. 부작용 모니터링: SD의 부작용 섹션에서 간호사는 약물 치료와 관련이 있다고 생각되는 용납할 수 없는 고창, 복부 덜거덕거림, 팽만감, 복통 또는 설사와 같은 부작용의 발생 및 심각도를 기록합니다.

임상 효능 평가

1. S상 결장경 검사: 한 대상에 대한 모든 S상 결장경 검사는 관찰자 간 가변성을 제거하기 위해 동일한 조사자가 수행해야 합니다. 관장 준비 후 피험자는 구불창자경 검사를 받게 됩니다. 비장 만곡부와 항문 가장자리 사이의 점막 모양을 0 - 3의 척도로 평가합니다. 이때 점막 사진을 찍습니다. 이전 구불창자경검사 또는 대장내시경검사의 후향적 결과는 환자가 구불창자경검사/대장경검사가 완료된 후 48시간 이내에 연구에 포함되는 데 동의하는 경우 기준선 구불창자경검사 대신 사용될 수 있습니다.
2. 메이요 점수 계산: 메이요 점수 계산을 위한 피험자의 증상(직장 출혈 및 대변 빈도)은 피험자의 증상 기억을 기반으로 구두 점수를 사용하여 평가됩니다. 각 매개변수에 대한 점수는 연구 방문 전 마지막 이용 가능한 3일 동안 점수의 평균을 취하여 계산됩니다. 피험자는 연구 간호사와 의사 모두에게 증상에 대해 질문을 받게 됩니다. Mayo는 장 빈도, 직장 출혈, 내시경 점수 및 의사의 중증도 등급의 네 가지 매개변수의 개별 점수를 더하여 계산됩니다. 점수가 0주에 3 - 8이고 포함/제외 기준이 스크리닝 시 적절하다고 간주되는 경우, 피험자는 치료를 시작할 자격이 있습니다.
3. 연구 표본 수집. 대변 ​​샘플과 생검을 수집합니다. 대변 ​​샘플은 대변 칼프로텍틴 및 미생물군 조성에 대해 평가될 것입니다. 이 자료는 수거 후 급속 냉동됩니다. 구불창자경 검사 중에 총 8번의 생검을 실시합니다. 각 유형의 분석에 대해 항문 가장자리에서 15~20cm 사이의 질병 영역에서 2개의 생검을 채취합니다. 생검은 점막 숙주 인자(qRT-PCR), 점막 관련 미생물 구성(16S 파이로시퀀싱) 및 조직학 분석에 사용됩니다.
4. 연구 방문 시 준수 모니터링: 피험자는 사용 및 미사용 Synergy-1 향낭을 가져와 연구 간호사가 준수 여부를 평가할 수 있도록 해야 합니다.

연구 자료 분배

1. 환자의 일기 분배: 매일 밤 피험자는 이전 24시간 동안의 UC 증상에 대한 세부 사항을 기록합니다.
2. Synergy-1 분배: 연구 간호사가 구두로 설명하고 Synergy1 보충제를 언제 어떻게 복용해야 하는지 지시하는 문서를 제공합니다. 피험자는 연구 간호사로부터 9주간의 치료에 필요한 양의 향낭이 담긴 상자를 받게 됩니다.

연구 시험 제품, 투여량 및 치료 기간

1. 조사 제품: 프리바이오틱 제제 Synergy-1은 1:1 이눌린과 올리고당으로 구성됩니다. 치커리 유래 이눌린은 중합도(DP)가 10 내지 60(평균 DP 25)이다. 치커리 유래 이눌린의 부분 효소 가수분해에 의해 생성되는 올리고프룩토스는 DP가 3 내지 7(평균 DP 4)인 β-프룩탄의 혼합물이다.
2. 용량 및 투여: Synergy-1의 두 가지 용량, 즉 저용량 7.5g/일과 고용량 15g/일을 테스트할 것입니다. Synergy-1은 향낭에 담긴 피험자에게 제공됩니다. 실온에서 보관할 수 있습니다. 하루에 15g으로 무작위 배정된 대상자는 1주차에만 아침 식사 시 7.5g을 섭취합니다. 2주 차에는 프리바이오틱의 목표 용량에 도달하기 위해 아침에 7.5g, 저녁에 7.5g을 섭취하기 시작할 것입니다. 하루에 7.5g으로 무작위 배정된 피험자는 1주차에만 아침 식사 때 3.75g을 복용합니다. 두 번째 주에는 연구 기간 동안 아침 식사로 3.75g, 저녁 식사로 3.75g을 섭취하기 시작할 것입니다. 1주차의 절반 용량은 화합물의 내약성을 증가시키기 위한 것입니다. 분말은 뜨거운 액체와 혼합되어 용해되며 식사와 함께 섭취됩니다.
3. 치료 기간: 치료 기간은 9주입니다.
4. 준수 평가: 피험자는 사용 및 사용하지 않은 Synergy-1 봉지를 모두 반환하여 계산할 수 있도록 해야 합니다. 소스 문서에 치료 준수를 기록하기 위해 특정 양식이 사용됩니다. 피험자는 환자 일지를 반환해야 합니다.
5. 병용 치료: 현재 경구 5-ASA 요법을 받고 있는 환자는 안정적인 용량으로 약물을 계속 사용할 것입니다. 투여량은 스크리닝 방문 전 2주 동안 및 연구 기간 내내 안정적이어야 합니다.