軽度から中等度の活動性潰瘍性大腸炎の治療のためのオリゴフルクトース強化イヌリン

潰瘍性大腸炎 (UC) は、粘膜の炎症および潰瘍として現れる結腸の慢性炎症性腸疾患 (IBD) です。 この病気は、さまざまな長さの結腸に影響を与えます。 症候性再発と無症候性寛解の期間を循環します。 再発の間、患者は、血液および粘液を含む可能性がある水様性下痢の頻繁な通過に苦しむ. 現在、軽度から中等度の UC の薬理学的治療は、5 アミノ サリチル酸 (5 ASA)、コルチコステロイド、およびアザチオプリン (イムラン)、その代謝産物 6-メルカプトプリン (6-MP) およびシクロスポリンなどの免疫抑制剤で構成されています。 5-ASA 薬物療法は忍容性が高く、比較的安全ですが、システマティック レビューでは、患者の 50% で寛解の誘導に成功していることが示されています。 シクロスポリン、アザチオプリン、および 6-MP などの全身性コルチコステロイドおよび免疫抑制剤にはかなりの毒性があり、一部の患者では使用が制限される可能性があります。 したがって、現在の標準治療に代わるものが模索されています。

UC の病因は、遺伝的要因、環境的要因、および免疫学的要因の組み合わせによるものと考えられています。 いくつかの研究は、環境要因の中で、共生腸内細菌が UC の病因に重要な役割を果たしていることを示しています。 潰瘍性大腸炎の患者は、細菌の粘膜付着と上皮細胞間浸透の一般的な増加を示しています。 UCからの粘膜生検は、健康な個人と比較して、腸内細菌（大腸菌グループ）、バクテロイデスおよびクロストリジウム種の潜在的に病原性のある株の濃度の増加、およびフェカリバクテリウムおよびビフィズス菌などの防御生物の相対的な減少を示しました。

細菌因子に直接影響する潰瘍性大腸炎の治療法の探索では、腸内細菌叢の組成を変更して、プロバイオティクス細菌とも呼ばれる乳酸桿菌やビフィズス菌などのより保護的な生物に有利になるように努力が向けられてきました。 いくつかのプロバイオティック フォーミュラ (VSL#3 および Mutaflor - E. coli Nissle 1917) は、UC または嚢炎の導入療法または維持療法としての有効性を示しています。

プロバイオティクス細菌による経口補給の代替として、プレバイオティクスはより簡単に生産でき、費用対効果の高い代替品です. プレバイオティクスはオリゴ糖で、小腸で酵素的に加水分解することはできませんが、結腸でプロバイオティクス バクテリアによる発酵の基質として機能します。 プレバイオティクスは自然界に存在します。イヌリンはチコリに由来し、オリゴ糖は食用植物に存在します。 オリゴフルクトースまたはイヌリンを添加した食事を摂取する健康なボランティアを対象としたヒトでの研究では、管腔内ビフィズス菌と厳格な嫌気性菌である Faecalibacterium prausnitzii が大幅に増加することが示されました。 これらの結腸細菌群は、樹状細胞 IL-10 産生の刺激など、サイトカイン産生をより抗炎症性のプロファイルに変更することが示されています。 さらに、結腸でのフルクトオリゴ糖の発酵は、結腸でのエネルギー代謝、細胞分化、および免疫応答の調節に重要な短鎖脂肪酸（SCFA）、特に酪酸の産生を改善します。 炎症性腸疾患 (IBD) のサブセットである潰瘍性大腸炎 (UC) は、厳密な嫌気性菌、特に Faecalibacterium spp. およびRoseburia ssp。 SCFAの生産量の低下に加えて。 これらの調査結果に基づいて、オリゴフルクトース強化イヌリン (Beneo™ Synergy1) がこの試験で使用されるように選択されました。

一次仮説: Synergy-1 は、軽度から中等度の UC の治療に安全に使用できるプレバイオティクス食品成分であり、Synergy-1 の毎日の経口投与は、臨床的改善および/または疾患の寛解をもたらします。

二次仮説: Synergy-1 の毎日の経口投与による臨床疾患の改善は、以下と相関します。

• 生検（IL-1β、TNF-α）および糞便中の炎症マーカー（カルプロテクチン）の減少、
• 粘膜と管腔の腸内微生物叢をより保護的な細菌に向けて調整し、潜在的な病原性細菌を減少させます。

目的: このパイロット研究では、活動性軽度から中等度の左側 UC の治療において、Synergy-1 の使用が安全で、有効で、忍容性があるかどうかを評価します。

治療エンドポイント:

1. 主要評価項目: Mayo スコアが 3 以上減少するが、Mayo スコアの合計は 3 以上のままであると定義される臨床的改善。
2. 副次評価項目：9週間の治療後の寛解（臨床的および内視鏡的寛解は、MayoのS状結腸鏡部分の0または1のスコアとともに、Mayoの直腸出血および便頻度部分のスコア0として定義されます。 Mayo スコアの合計は 2 を超えてはなりません。

3. 安全性と忍容性のエンドポイント:

   1. 忍容性：容認できない鼓腸、腹部のゴロゴロ音、膨満感、腹痛または下痢を含むがこれらに限定されない、耐え難い薬物副作用による離脱率。
   2. 安全性：治療期間中に有毒または重度の有害事象（AE）を経験し、腸内病原体に対する便培養検査が陽性であった患者の数。

Synergy-1 の作用メカニズムを評価するための研究:

• DGGE および 16S rDNA タグ パイロシーケンシングを使用した、粘膜生検および糞便サンプルにおける腸内細菌叢の変化。
• 結腸生検の RT PCR アッセイによる、炎症性サイトカイン IL-1β および TNF-α mRNA の減少。 糞便中のカルプロテクチン量の減少。
• ガスクロマトグラフィー (GC) と qRT-PCR を使用した短鎖脂肪酸 (SCFA) の生成と代謝、便中の SCFA、細菌のブチリル CoA トランスフェラーゼ、および粘膜サンプル中のモノカルボン酸トランスポーター 1 (MCT1) を測定します。

研究集団：25人がこの研究に登録されます。 被験者は、包含および除外基準に基づいて選択されます（適格基準セッションを参照）。

資格があり、書面による同意を提供するすべての患者は、7.5g または 15g の Synergy-1 を受け取るように無作為に割り付けられます。

非盲検参加：これは非盲検研究であるため、治験責任医師と患者は自分がどのグループに属しているかを知ることができます.

被験者の訪問の実施: 被験者の訪問中に得られたすべての情報は、被験者の情報源文書 (SD) で報告されるものとします。

「1.」スクリーニング訪問

• インフォームドコンセントの取得
• 病歴
• 血液学と化学
• 便の病原体
• 妊娠検査

「2.」ベースライン訪問週0

• 焦点を絞った健康診断と病歴
• S状結腸鏡検査
• Mayo スコアの計算
• 組織学、結腸サイトカインおよび微生物叢分析のための生検
• カルプロテクチンおよび管腔内細菌叢分析用の糞便サンプル
• ディスペンス シナジー-1
• 患者日誌の調剤

「3.」治療週3および週6での訪問

• 有害事象およびコンプライアンス監視のための電話訪問
• 患者日誌の記入状況を監視するための電話訪問
• 食事量について聞く
• 潰瘍性大腸炎の症状について尋ねる

「4.」治療週9での訪問

• 焦点を絞った身体検査
• 血液学と化学
• 便の病原体
• 有害事象のモニタリング
• S状結腸鏡検査
• 潰瘍性大腸炎疾患活動指数の計算
• 組織学、結腸サイトカインおよび微生物叢分析のための生検
• カルプロテクチンおよび管腔内細菌叢分析用の糞便サンプル
• コンプライアンス監視
• 患者日誌のコレクション
• 食事量について聞く

研究手順: ソース文書 (SD) に結果を記録して、以下の手順を実施します。

安全性評価と同意

1. インフォームド コンセントの取得: 被験者は、研究看護師から主任研究者の連絡先番号を含む研究に関する情報文書を受け取ります。 被験者が期待される利益、起こりうる副作用、および研究参加に関連する不都合について完全な情報を受け取った後、書面による同意が得られます。 研究は、研究研究者と研究看護師によって説明されます。 インフォームド コンセントの取得は SD に記録されます。 -被験者は、同意に署名してから14日以内に治験薬を開始する必要があります。 したがって、適格な患者を無作為化して治験薬の服用を開始できるように、スクリーニング来院と第 0 週来院は 14 日以内にスケジュールする必要があります。
2. 病歴：これには、次のシステムに関連する過去および/または現在の状態/外科的処置の評価が含まれます：心血管、呼吸器、胃腸、腎臓、肝臓、内分泌/代謝、神経、リンパ、血液、免疫、筋骨格/結合組織、皮膚科、泌尿生殖器、精神機能、またはその他の重大な疾患または障害。 研究看護師は、現在のすべての併用薬と、過去 6 か月間に患者が使用した UC 治療を記録します。
3. 身体検査：ベースライン時に医師によって簡略化された身体検査が行われ、以下の検査が含まれます：一般的な外観、頭、耳、目、鼻、喉、首、甲状腺、皮膚、心血管系、呼吸器系、胃腸系、神経系、筋骨格系、リンパ節。 被験者が少なくとも3分間座位にとどまった後、血圧と脈拍数が取得されます。
4. 焦点を絞った身体検査: 対象の腹部の圧痛と腫瘤を触診することにより、焦点を絞った検査が実施されます。
5. 血液学および化学：ヘモグロビン、血清クレアチニン、AST、アルカリホスファターゼ、ビリルビンの採血を行います。
6. 便の病原体: 腸管感染症を除外するために、便の検体を採取します。 テストには、クロストリジウム・ディフィシル毒素アッセイ、卵子および寄生虫、サルモネラ菌、赤痢菌、カンピロバクター、および病原性大腸菌0157の培養が含まれます。
7. 血清妊娠検査：妊娠を除外するために、研究看護師は妊娠可能年齢の女性のスクリーニングで血液サンプルを採取し、β-HCG を検査します。 化学に使用される同じサンプルは、妊娠検査にも使用できます。
8. 有害事象の監視: 研究看護師は、重大な有害事象について被験者に質問します。
9. 副作用のモニタリング: SD の副作用のセクションで、看護師は副作用の発生と重症度を記録します: 許容できない鼓腸、腹部のゴロゴロ、膨満感、腹痛、または薬物治療に関連すると考えられる下痢。

臨床効果評価

1. S状結腸鏡検査: 観察者間の変動性を排除するために、1人の被験者に対するすべてのS状結腸鏡検査は同じ研究者が実施する必要があります。 浣腸の準備の後、被験者はS状結腸内視鏡検査を受けます。 脾屈曲部と肛門縁の間の粘膜の外観を 0 ～ 3 のスケールで評価します。この時点で粘膜の写真を撮ります。 S状結腸鏡検査/結腸内視鏡検査が行われてから48時間以内に患者が研究に参加することに同意した場合、以前のS状結腸鏡検査または結腸内視鏡検査の遡及結果をベースラインS状結腸鏡検査の代わりに使用できます。
2. メイヨースコアの計算: メイヨースコア計算のための被験者の症状 (直腸出血および排便頻度) は、被験者の症状の記憶に基づく口頭スコアリングを使用して評価されます。 各パラメーターのスコアは、調査訪問前の最後の 3 日間のスコアの平均を取ることによって計算されます。 被験者は研究看護師と医師の両方から症状について質問されます。 Mayo は、4 つのパラメーター (排便回数、直腸出血、内視鏡スコア、および医師の重症度評価) の個々のスコアを加算することによって計算されます。 0 週目にスコアが 3 ～ 8 で、スクリーニング時に包含/除外基準が適切であると判断された場合、被験者は治療を開始する資格があります。
3. 研究標本コレクション。 糞便サンプルと生検が収集されます。 糞便サンプルは、糞便カルプロテクチンおよび微生物叢の組成について評価されます。 この資料は、収集後に急速冷凍されます。 S状結腸内視鏡検査では、合計8回の生検が行われます。 分析の種類ごとに、肛門縁から 15 ～ 20 cm の疾患領域から 2 つの生検を採取します。 生検は、粘膜宿主因子（qRT-PCR）、粘膜関連微生物叢組成（16Sパイロシークエンス）および組織学の分析に使用されます。
4. 治験訪問時のコンプライアンス監視：被験者は使用済みおよび未使用の Synergy-1 サシェを持ち込んで、研究看護師がコンプライアンスを評価するために数えられるようにする必要があります。

教材の配布

1. 患者の日記の調剤: 被験者は毎晩、過去 24 時間の UC 症状の詳細を記録します。
2. Synergy-1 の調剤: 研究看護師は口頭で説明し、Synergy1 サプリメントをいつ、どのように摂取するかを指示する文書を提供します。 被験者には、研究看護師から 9 週間の治療に必要な量の小袋が入った箱が渡されます。

研究試験製品、投与量および治療期間

1. 治験薬: プレバイオティクス製剤である Synergy-1 は、1:1 のイヌリンとオリゴ糖で構成されています。 チコリ由来イヌリンの重合度（DP）は10～60（平均DP25）です。 チコリ由来イヌリンの部分的な酵素加水分解によって生成されるオリゴフルクトースは、DP が 3 ～ 7 の範囲 (平均 DP は 4) の β-フルクタンの混合物です。
2. 用量および投与: Synergy-1 の 2 つの用量、1 日あたり 7.5 g の低用量および 1 日あたり 15 g の高用量がテストされます。 Synergy-1 は小袋で被験者に供給されます。 室温で保存できます。 1 日 15g に無作為に割り付けられた被験者は、1 週目のみ朝食時に 7.5g を摂取します。 2 週目には、プレバイオティクスの目標用量に到達するために、朝食に 7.5g、夕食に 7.5g の摂取を開始します。 1 日 7.5g に無作為に割り付けられた被験者は、1 週目のみ朝食時に 3.75g の用量を摂取します。 2 週目には、研究期間中、朝食で 3.75g、夕食で 3.75g の摂取を開始します。 1週目の半分の用量は、化合物の耐容性を高めることを目的としています。 粉末を熱い液体と混ぜて溶かし、食事と一緒に服用します。
3. 治療期間：治療期間は9週間です。
4. コンプライアンスの評価: 被験者は、数えられるように、使用済みおよび未使用の Synergy-1 サシェをすべて返却する必要があります。 ソースドキュメントに治療コンプライアンスを記録するために、特定のフォームが使用されます。 被験者は患者日誌を返却しなければなりません。
5. 併用療法: 現在経口 5-ASA 療法を受けている患者は、安定した用量で薬を継続します。 用量は、スクリーニング来院前の 2 週間、および研究全体を通して安定している必要があります。