Inuline enrichie en oligofructose pour le traitement de la colite ulcéreuse active légère à modérée

La rectocolite hémorragique (CU) est une maladie intestinale inflammatoire chronique (MII) du côlon qui se manifeste par une inflammation et une ulcération des muqueuses. La maladie affecte différentes longueurs du côlon. Il passe par des périodes de rechute symptomatique et de rémission asymptomatique. Au cours de la rechute, les patients souffrent de passages fréquents de diarrhée aqueuse qui peut contenir du sang et du mucus. Actuellement, les traitements pharmacologiques de la RCH légère à modérée consistent en l'acide 5-amino salicylique (5 ASA), des corticostéroïdes et des agents immunosuppresseurs tels que l'azathioprine (Imuran), son métabolite la 6-mercaptopurine (6-MP) et la cyclosporine. Bien que les médicaments à base de 5-ASA soient bien tolérés et relativement sûrs, des revues systématiques ont montré qu'ils réussissaient à induire une rémission chez 50 % des patients. Les corticostéroïdes systémiques et immunosuppresseurs tels que la ciclosporine, l'azathioprine et le 6-MP ont une toxicité considérable qui peut limiter leur utilisation chez certains patients. Par conséquent, des alternatives à la thérapie standard actuelle sont à la recherche.

On pense que la pathogenèse de la RCH est due à une combinaison de facteurs génétiques, environnementaux et immunologiques. Plusieurs études ont montré que parmi les facteurs environnementaux, les bactéries intestinales commensales jouent un rôle important dans l'étiologie de la RCH. Les patients atteints de CU présentent une augmentation générale de l'adhérence bactérienne à la muqueuse et de la pénétration cellulaire interépithéliale. Les biopsies muqueuses de la CU ont montré des concentrations accrues de souches potentiellement pathogènes d'entérobactéries (groupe Escherichia coli), des espèces Bacteroides et Clostridium, et une diminution relative des organismes protecteurs tels que Faecalibacterium et Bifidobacteria, par rapport aux individus sains.

Dans la recherche de traitements de la RCH ayant une influence directe sur les facteurs bactériens, on s'est efforcé de modifier la composition de la microflore intestinale pour favoriser des organismes plus protecteurs tels que les lactobacilles et les bifidobactéries, également appelées bactéries probiotiques. Plusieurs formules de probiotiques (VSL#3 et Mutaflor - E. coli Nissle 1917) ont montré une efficacité comme traitement d'induction ou d'entretien de la RCH ou de la pochite.

En tant qu'alternative à la supplémentation orale avec des bactéries probiotiques, les prébiotiques sont des substituts plus faciles à produire et plus rentables. Les prébiotiques sont des oligosaccharides qui ne peuvent pas être hydrolysés enzymatiquement dans l'intestin grêle, mais qui servent de substrats pour la fermentation par des bactéries probiotiques dans le côlon. Les prébiotiques sont présents dans la nature; l'inuline est dérivée de la chicorée et les oligosaccharides sont présents dans les plantes comestibles. Des études humaines avec des volontaires sains consommant un régime alimentaire complété par de l'oligofructose ou de l'inuline ont démontré une augmentation significative des bifidobactéries luminales et de l'anaérobie strict Faecalibacterium prausnitzii. Il a été démontré que ces groupes bactériens du côlon modifient la production de cytokines vers un profil plus anti-inflammatoire tel que la stimulation de la production d'IL-10 des cellules dendritiques. De plus, la fermentation des fructo-oligosaccharides dans le côlon améliore la production d'acides gras à chaîne courte (SCFA), et en particulier le butyrate, qui est important pour le métabolisme énergétique, la différenciation cellulaire et la régulation de la réponse immunitaire dans le côlon. La colite ulcéreuse (CU), un sous-ensemble des maladies inflammatoires de l'intestin (MICI) se caractérise par une communauté microbienne perturbée (dysbiose) avec une diminution marquée des anaérobies stricts, en particulier Faecalibacterium spp. et Roseburia ssp. en plus d'une production moindre de SCFA. Sur la base de ces résultats, l'inuline enrichie en oligofructose (Beneo™ Synergy1) a été choisie pour être utilisée dans cet essai.

Hypothèse principale : Synergy-1 est un ingrédient alimentaire prébiotique qui peut être utilisé en toute sécurité dans le traitement de la RCH légère à modérée, et l'administration orale quotidienne de Synergy-1 entraînera une amélioration clinique et/ou une rémission de la maladie.

Hypothèse secondaire : L'amélioration de la maladie clinique par l'administration orale quotidienne de Synergy-1 est en corrélation avec :

• une diminution des marqueurs inflammatoires dans les biopsies (IL-1β, TNF-α) et les fèces (calprotectine),
• une modulation du microbiote intestinal muqueux et luminal vers plus de bactéries protectrices et une diminution des bactéries pathogènes potentielles.

Objectifs : Cette étude pilote évaluera si l'utilisation de Synergy-1 est sûre, efficace et tolérable pour le traitement de la RCH active du côté gauche légère à modérée.

Critères d'évaluation du traitement :

1. Critère principal : amélioration clinique définie par une diminution du score Mayo ≥ 3, mais le score Mayo total reste ≥ 3.
2. Critère secondaire : Rémission après 9 semaines de traitement (la rémission clinique et endoscopique est définie par un score de 0 dans les parties saignement rectal et fréquence des selles du Mayo avec un score de 0 ou 1 dans la partie sigmoïdoscopique du Mayo. Le score Mayo total ne doit pas être supérieur à 2.

3. Paramètres d'innocuité et de tolérabilité :

   1. Tolérance : Taux de sevrage en raison d'effets secondaires intolérables du médicament, y compris, mais sans s'y limiter : flatulences inacceptables, grondements abdominaux, ballonnements, douleurs abdominales ou diarrhée.
   2. Innocuité : nombre de patients présentant un événement indésirable (EI) toxique ou grave au cours de la période de traitement, ainsi que des tests de culture de selles positifs pour les pathogènes intestinaux.

Études pour évaluer les mécanismes d'action de Synergy-1 :

• Modifications de la microflore intestinale dans les biopsies muqueuses et les échantillons fécaux, à l'aide du pyroséquençage DGGE et 16S rDNA-tags.
• Diminution des ARNm des cytokines pro-inflammatoires IL-1β et TNF-α, par dosage RT PCR de biopsies coliques. Diminution des quantités de calprotectine dans les matières fécales.
• Production et métabolisme des acides gras à chaîne courte (SCFA) par chromatographie en phase gazeuse (GC) et qRT-PCR pour la mesure des SCFA dans les selles, de la butyryl-CoA-transférase bactérienne et du transporteur de monocarboxylate 1 (MCT1) dans des échantillons de muqueuses.

Population d'étude : 25 personnes seront inscrites à cette étude. Les sujets seront sélectionnés en fonction des critères d'inclusion et d'exclusion (voir la session sur les critères d'éligibilité).

Tous les patients qui se qualifient et fournissent un consentement écrit seront randomisés pour recevoir 7,5 g ou 15 g de Synergy-1.

Participation sans aveugle : Comme il s'agit d'une étude ouverte, l'investigateur et les patients sauront dans quel groupe ils se trouvent.

Conduite des visites de sujets : toutes les informations obtenues lors des visites de sujets doivent être consignées dans le document source (DS) du sujet.

"1." Visite de dépistage

• Obtention du consentement éclairé
• Antécédents médicaux
• Hématologie et Chimie
• Pathogènes des selles
• Test de grossesse

"2." Visite de référence semaine 0

• Examen physique ciblé et antécédents médicaux
• Sigmoïdoscopie
• Calcul du score Mayo
• Biopsies pour l'analyse de l'histologie, des cytokines coliques et de la microflore
• Échantillons fécaux pour Calprotectine et analyse de la microflore luminale
• Distribution Synergy-1
• Distribuer les journaux des patients

"3." Visite à la semaine de traitement 3 et à la semaine 6

• Visite téléphonique pour la surveillance des événements indésirables et de la conformité
• Visite téléphonique pour le suivi du remplissage des Carnets Patients
• Renseignez-vous sur l'apport alimentaire
• Renseignez-vous sur les symptômes de la CU

"4." Visite à la semaine de traitement 9

• Examen physique ciblé
• Hématologie et Chimie
• Pathogènes des selles
• Surveillance des événements indésirables
• Sigmoïdoscopie
• Calcul de l'indice d'activité de la colite ulcéreuse
• Biopsies pour l'analyse de l'histologie, des cytokines coliques et de la microflore
• Échantillons fécaux pour Calprotectine et analyse de la microflore luminale
• Surveillance de la conformité
• Collecte des journaux des patients
• Renseignez-vous sur l'apport alimentaire

Procédures d'étude : Les procédures suivantes seront menées avec les résultats enregistrés dans le document source (SD).

Évaluation de la sécurité et consentement

1. Obtention du consentement éclairé : les sujets recevront un document d'information sur l'étude comprenant le numéro de contact de l'investigateur principal de l'infirmière de recherche. Une fois que les sujets ont reçu toutes les informations sur les avantages attendus et les éventuels effets secondaires et inconvénients liés à la participation à l'étude, un consentement écrit sera obtenu. L'étude sera expliquée par les enquêteurs de l'étude et par l'infirmière de recherche. L'obtention du consentement éclairé sera documentée dans SD. Le sujet doit commencer le médicament à l'étude dans les 14 jours suivant la signature du consentement. Par conséquent, la visite de dépistage et la visite de la semaine 0 doivent être programmées dans les 14 jours afin que les patients éligibles puissent être randomisés et commencer à prendre le médicament à l'étude.
2. Antécédents médicaux : Cela comprendra l'évaluation des conditions/procédures chirurgicales passées et/ou présentes associées aux systèmes suivants : cardiovasculaire, respiratoire, gastro-intestinal, rénal, hépatique, endocrinien/métabolique, neurologique, lymphatique, hématologique, immunitaire, musculosquelettique/tissu conjonctif, fonction dermatologique, génito-urinaire, psychiatrique, ou toute autre maladie ou trouble significatif. L'infirmière de recherche enregistrera tous les médicaments concomitants en cours ainsi que les traitements UC utilisés par les patients au cours des 6 derniers mois.
3. Examen physique : Un examen physique abrégé sera effectué par un médecin au départ et comprendra un examen des éléments suivants : apparence générale, tête, oreilles, yeux, nez, gorge, cou et thyroïde, peau, système cardiovasculaire, système respiratoire, gastro- système intestinal, système neurologique, système musculo-squelettique et ganglions lymphatiques. La tension artérielle et le pouls seront obtenus après que le sujet est resté en position assise pendant au moins 3 minutes.
4. Examen physique ciblé : un examen ciblé de l'abdomen du sujet sera effectué en palpant pour détecter la sensibilité et les masses.
5. Hématologie et chimie : Le sang sera prélevé pour l'hémoglobine, la créatinine sérique, l'AST, la phosphatase alcaline, la bilirubine.
6. Pathogènes des selles : Un échantillon de selles sera prélevé pour exclure une infection entérique. Les tests comprendront : le dosage de la toxine de Clostridium difficile, les ovules et le parasite et la culture de Salmonella, Shigella, Campylobacter et E. coli pathogène 0157.
7. Test de grossesse sérique : Pour exclure une grossesse, l'infirmière de recherche prélèvera un échantillon de sang lors du dépistage chez les femmes en âge de procréer pour tester le β-HCG. Le même échantillon utilisé pour la chimie peut également être utilisé pour le test de grossesse.
8. Surveillance des événements indésirables : les sujets seront interrogés par l'infirmière de recherche sur tout événement indésirable grave.
9. Surveillance des effets secondaires : dans la section Effets secondaires de la DD, l'infirmière consignera la survenue et la gravité des effets secondaires : flatulences inacceptables, gargouillements abdominaux, ballonnements, douleurs abdominales ou diarrhée que l'on pense être liés au traitement médicamenteux.

Évaluation de l'efficacité clinique

1. Sigmoïdoscopie : Toutes les sigmoïdoscopies d'un sujet doivent être réalisées par le même investigateur afin d'éliminer la variabilité inter-observateur. Après une préparation de lavement, les sujets subiront une sigmoïdoscopie. L'apparence de la muqueuse entre l'angle splénique et la marge anale sera évaluée, sur une échelle de 0 à 3. Des photos de la muqueuse seront prises à ce moment. Les résultats rétrospectifs d'une sigmoïdoscopie ou d'une coloscopie antérieure peuvent être utilisés à la place d'une sigmoïdoscopie initiale à condition que le patient consente à être inclus dans l'étude au plus tard 48 h après la sigmoïdoscopie/coloscopie.
2. Calcul du score Mayo : les symptômes du sujet pour le calcul du score Mayo (saignements rectaux et fréquence des selles) seront évalués à l'aide d'une notation verbale basée sur le souvenir des symptômes du sujet. Un score pour chaque paramètre sera calculé en prenant la moyenne des scores des 3 derniers jours disponibles avant la visite d'étude. Les sujets seront interrogés sur les symptômes à la fois par l'infirmière de recherche et le médecin. Le Mayo sera calculé en additionnant les scores individuels des quatre paramètres - fréquence intestinale, saignement rectal, score endoscopique et évaluation de la gravité par le médecin. Si le score est de 3 à 8 inclus à la semaine 0 et que les critères d'inclusion/exclusion ont été jugés appropriés lors de la sélection, le sujet est éligible pour initier le traitement.
3. Collection d'échantillons d'étude. Des échantillons fécaux et des biopsies seront prélevés. Des échantillons fécaux seront évalués pour la calprotectine fécale et la composition du microbiote. Ce matériel sera surgelé après la collecte. Au total, 8 biopsies seront prélevées lors de la sigmoïdoscopie. Pour chaque type d'analyse, 2 biopsies seront prélevées dans une zone de la maladie entre 15 et 20 cm de la marge anale. Les biopsies seront utilisées pour l'analyse des facteurs muqueux de l'hôte (qRT-PCR), de la composition du microbiote associé à la muqueuse (pyroséquençage 16S) et de l'histologie.
4. Surveillance de la conformité lors des visites d'étude : les sujets doivent apporter les sachets Synergy-1 utilisés et non utilisés afin qu'ils puissent être comptés par l'infirmière de recherche pour évaluer la conformité.

Distribution de matériel d'étude

1. Distribution des journaux du patient : chaque nuit, le sujet enregistrera les détails de ses symptômes de CU des 24 heures précédentes.
2. Distribution de Synergy-1 : L'infirmière de recherche expliquera verbalement et fournira un document indiquant comment et quand prendre la supplémentation Synergy1. Les sujets recevront une boîte par l'infirmière de recherche avec la quantité de sachets nécessaires pour 9 semaines de traitement.

Produit d'essai de l'étude, posologies et durée du traitement

1. Produit expérimental : La préparation prébiotique, Synergy-1, se compose d'inuline et d'oligosaccharide 1:1. L'inuline dérivée de la chicorée a un degré de polymérisation (DP) de 10 à 60 (DP moyen de 25). L'oligofructose, produit par hydrolyse enzymatique partielle de l'inuline issue de la chicorée, est un mélange de β-fructanes de DP compris entre 3 et 7 (DP moyen de 4).
2. Dosage et administration : Deux doses de Synergy-1 seront testées, une faible dose de 7,5 g/jour et une forte dose de 15 g/jour. Synergy-1 sera fourni aux sujets sous forme de sachets. Il peut être conservé à température ambiante. Les sujets randomisés à 15 g par jour prendront 7,5 g au petit-déjeuner uniquement la première semaine. Au cours de la deuxième semaine, ils commenceront à prendre 7,5 g au petit-déjeuner et 7,5 g au dîner pour atteindre la dose cible de prébiotiques. Les sujets randomisés à 7,5 g par jour prendront une dose de 3,75 g au petit-déjeuner uniquement la première semaine. Au cours de la deuxième semaine, ils commenceront à prendre 3,75 g au petit-déjeuner et 3,75 g au dîner tout au long de l'étude. La demi-dose de la première semaine est destinée à augmenter la tolérance du composé. La poudre sera mélangée à un liquide chaud pour la dissoudre et sera prise avec les repas.
3. Durée du traitement : La durée du traitement sera de 9 semaines.
4. Évaluation de la conformité : Le sujet doit retourner tous les sachets Synergy-1 utilisés et non utilisés afin qu'ils puissent être comptés. Des formulaires spécifiques seront utilisés pour enregistrer la conformité au traitement dans le document source. Le sujet doit rendre son journal de patient.
5. Traitements concomitants : les patients qui prennent actuellement un traitement par 5-ASA par voie orale continueront de prendre le médicament à une dose stable. La dose doit être stable pendant 2 semaines avant la visite de dépistage et tout au long de l'étude.