Mit Oligofructose angereichertes Inulin zur Behandlung von leichter bis mittelschwerer aktiver Colitis ulcerosa

Colitis ulcerosa (UC) ist eine chronisch entzündliche Darmerkrankung (IBD) des Dickdarms, die sich als Schleimhautentzündung und Ulzeration manifestiert. Die Krankheit betrifft verschiedene Längen des Dickdarms. Es durchläuft Perioden mit symptomatischem Rückfall und asymptomatischer Remission. Während des Rückfalls leiden die Patienten häufig unter wässrigem Durchfall, der Blut und Schleim enthalten kann. Gegenwärtig bestehen pharmakologische Behandlungen von leichter bis mittelschwerer Colitis ulcerosa aus 5-Aminosalicylsäure (5 ASA), Kortikosteroiden und Immunsuppressiva wie Azathioprin (Imuran), seinem Metaboliten 6-Mercaptopurin (6-MP) und Cyclosporin. Obwohl 5-ASA-Medikamente gut verträglich und relativ sicher sind, haben systematische Übersichtsarbeiten gezeigt, dass sie bei 50 % der Patienten erfolgreich eine Remission herbeiführen. Systemische Kortikosteroide und Immunsuppressiva wie Cyclosporin, Azathioprin und 6-MP haben eine beträchtliche Toxizität, die ihre Anwendung bei einigen Patienten einschränken kann. Daher wird nach Alternativen zur derzeitigen Standardtherapie gesucht.

Es wird angenommen, dass die Pathogenese von UC auf eine Kombination von genetischen, umweltbedingten und immunologischen Faktoren zurückzuführen ist. Mehrere Studien haben gezeigt, dass unter den Umweltfaktoren kommensale Darmbakterien eine wichtige Rolle bei der Ätiologie von CU spielen. Patienten mit UC zeigen eine allgemeine Zunahme der bakteriellen Schleimhautadhäsion und der Penetration von interepithelialen Zellen. Schleimhautbiopsien von CU zeigten im Vergleich zu gesunden Personen erhöhte Konzentrationen potenziell pathogener Stämme von Enterobakterien (Escherichia coli-Gruppe), Bacteroides- und Clostridium-Spezies und eine relative Abnahme von Schutzorganismen wie Faecalibacterium und Bifidobacteria.

Bei der Suche nach Behandlungen von UC, die einen direkten Einfluss auf bakterielle Faktoren haben, wurden Anstrengungen darauf gerichtet, die Zusammensetzung der Darmflora zu verändern, um schützendere Organismen wie Laktobazillen und Bifidobakterien, auch probiotische Bakterien genannt, zu begünstigen. Mehrere probiotische Formeln (VSL#3 und Mutaflor – E. coli Nissle 1917) haben sich als Induktions- oder Erhaltungstherapie für CU oder Pouchitis als wirksam erwiesen.

Als Alternative zur oralen Supplementierung mit probiotischen Bakterien sind Präbiotika ein einfacher herzustellender und kostengünstiger Ersatz. Präbiotika sind Oligosaccharide, die im Dünndarm nicht enzymatisch hydrolysiert werden können, jedoch als Substrate für die Fermentation durch probiotische Bakterien im Dickdarm dienen. Präbiotika kommen in der Natur vor; Inulin wird aus Chicorée gewonnen und Oligosaccharide kommen in essbaren Pflanzen vor. Studien am Menschen mit gesunden Freiwilligen, die eine mit Oligofructose oder Inulin ergänzte Ernährung zu sich nahmen, zeigten eine signifikante Zunahme von luminalen Bifidobakterien und des streng anaeroben Faecalibacterium prausnitzii. Es wurde gezeigt, dass diese Bakteriengruppen des Dickdarms die Zytokinproduktion in Richtung eines entzündungshemmenderen Profils verändern, wie z. B. die Stimulierung der IL-10-Produktion dendritischer Zellen. Darüber hinaus führt die Fermentation von Fructo-Oligosacchariden im Dickdarm zu einer verbesserten Produktion von kurzkettigen Fettsäuren (SCFA) und insbesondere von Butyrat, das für den Energiestoffwechsel, die Zelldifferenzierung und die Regulierung der Immunantwort im Dickdarm wichtig ist. Colitis ulcerosa (UC), eine Unterart der entzündlichen Darmerkrankung (IBD), ist gekennzeichnet durch eine gestörte mikrobielle Gemeinschaft (Dysbiose) mit deutlichem Rückgang strikter Anaerobier, insbesondere Faecalibacterium spp. und Roseburia ssp. zusätzlich zu einer geringeren Produktion von SCFA. Basierend auf diesen Erkenntnissen wurde Oligofructose-angereichertes Inulin (Beneo™ Synergy1) für die Verwendung in dieser Studie ausgewählt.

Haupthypothese: Synergy-1 ist ein präbiotischer Lebensmittelbestandteil, der sicher bei der Behandlung von leichter bis mittelschwerer Colitis ulcerosa verwendet werden kann, und die tägliche orale Verabreichung von Synergy-1 führt zu einer klinischen Besserung und/oder Remission der Erkrankung.

Sekundärhypothese: Die Verbesserung der klinischen Erkrankung durch die tägliche orale Verabreichung von Synergy-1 korreliert mit:

• eine Abnahme der Entzündungsmarker in Biopsien (IL-1β, TNF-α) und Kot (Calprotectin),
• eine Modulation der mukosalen und luminalen Darmmikrobiota hin zu schützenderen Bakterien und einer Abnahme potenziell pathogener Bakterien.

Ziele: Diese Pilotstudie wird bewerten, ob die Anwendung von Synergy-1 sicher, wirksam und verträglich für die Behandlung von aktiver leichter bis mittelschwerer linksseitiger Colitis ulcerosa ist.

Behandlungsendpunkte:

1. Primärer Endpunkt: Klinische Verbesserung, definiert als Abnahme des Mayo-Scores um ≥ 3, aber der Mayo-Gesamtscore bleibt ≥ 3.
2. Sekundärer Endpunkt: Remission nach 9-wöchiger Behandlung (klinische und endoskopische Remission ist definiert als ein Wert von 0 in den Teilen der rektalen Blutung und der Stuhlfrequenz des Mayo zusammen mit einem Wert von 0 oder 1 im sigmoidoskopischen Teil des Mayo. Die Mayo-Gesamtpunktzahl darf nicht größer als 2 sein.

3. Sicherheits- und Verträglichkeitsendpunkte:

   1. Verträglichkeit: Entzugsrate aufgrund von nicht tolerierbaren Arzneimittelnebenwirkungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: inakzeptable Blähungen, Bauchknurren, Blähungen, Bauchschmerzen oder Durchfall.
   2. Sicherheit: Anzahl der Patienten, bei denen während des Behandlungszeitraums ein toxisches oder schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (AE) auftrat, sowie Stuhlkulturtests, die positiv auf Darmpathogene getestet wurden.

Studien zur Bewertung der Wirkmechanismen von Synergy-1:

• Veränderungen der Darmflora in Schleimhautbiopsien und Stuhlproben unter Verwendung von DGGE- und 16S-rDNA-Tags-Pyrosequenzierung.
• Abnahme der entzündungsfördernden Zytokine IL-1β und TNF-α mRNA, durch RT-PCR-Assay von Kolonbiopsien. Abnahme der Calprotectin-Mengen im Kot.
• Produktion und Stoffwechsel kurzkettiger Fettsäuren (SCFA) mittels Gaschromatographie (GC) und qRT-PCR zur Messung von SCFA im Stuhl, bakterieller Butyryl-CoA-Transferase und Monocarboxylat-Transporter 1 (MCT1) in Schleimhautproben.

Studienpopulation: 25 Personen werden in diese Studie aufgenommen. Die Themen werden basierend auf den Einschluss- und Ausschlusskriterien ausgewählt (siehe Sitzung zu den förderfähigen Kriterien).

Alle Patienten, die sich qualifizieren und eine schriftliche Einwilligung erteilen, werden randomisiert und erhalten 7,5 g oder 15 g Synergy-1.

Nicht verblindete Teilnahme: Da es sich um eine Open-Label-Studie handelt, wissen der Prüfarzt und die Patienten, zu welcher Gruppe sie gehören.

Durchführung von Subjektbesuchen: Alle während der Subjektbesuche erhaltenen Informationen sind im Source Document (SD) des Subjekts anzugeben.

"1." Screening-Besuch

• Einholung einer Einverständniserklärung
• Krankengeschichte
• Hämatologie und Chemie
• Krankheitserreger im Stuhl
• Schwangerschaftstest

"2." Baseline-Besuch Woche 0

• Fokussierte körperliche Untersuchung und Anamnese
• Sigmoidoskopie
• Mayo-Score-Berechnung
• Biopsien für Histologie, Dickdarm-Zytokin- und Mikroflora-Analyse
• Stuhlproben für die Analyse von Calprotectin und luminaler Mikroflora
• Dispensiere Synergie-1
• Patiententagebücher ausgeben

"3." Besuch in Behandlungswoche 3 und Woche 6

• Telefonischer Besuch für unerwünschte Ereignisse und Compliance-Überwachung
• Telefonischer Besuch zur Überwachung des Ausfüllens der Patiententagebücher
• Fragen Sie nach der Nahrungsaufnahme
• Fragen Sie nach CU-Symptomen

"4." Besuch in der Behandlungswoche 9

• Fokussierte körperliche Untersuchung
• Hämatologie und Chemie
• Krankheitserreger im Stuhl
• Überwachung von unerwünschten Ereignissen
• Sigmoidoskopie
• Berechnung des Aktivitätsindex der Colitis ulcerosa
• Biopsien für Histologie, Dickdarm-Zytokin- und Mikroflora-Analyse
• Stuhlproben für die Analyse von Calprotectin und luminaler Mikroflora
• Compliance-Überwachung
• Sammlung der Patiententagebücher
• Fragen Sie nach der Nahrungsaufnahme

Studienverfahren: Die folgenden Verfahren werden mit den im Quelldokument (SD) aufgezeichneten Ergebnissen durchgeführt.

Sicherheitsbewertung und Zustimmung

1. Einholung der Einverständniserklärung: Die Probanden erhalten von der Forschungskrankenschwester ein Informationsdokument über die Studie, einschließlich der Kontaktnummer des Hauptprüfarztes. Nachdem die Probanden die vollständigen Informationen über den erwarteten Nutzen und mögliche Nebenwirkungen und Unannehmlichkeiten im Zusammenhang mit der Studienteilnahme erhalten haben, wird eine schriftliche Zustimmung eingeholt. Die Studie wird von Studienforschern und von der Forschungskrankenschwester erklärt. Die Einholung der informierten Einwilligung wird in SD dokumentiert. Der Proband muss innerhalb von 14 Tagen nach Unterzeichnung der Einwilligung mit dem Studienmedikament beginnen. Daher müssen der Screening-Besuch und der Besuch in Woche 0 innerhalb von 14 Tagen geplant werden, damit geeignete Patienten randomisiert werden und mit der Einnahme des Studienmedikaments beginnen können.
2. Anamnese: Dies umfasst die Bewertung früherer und/oder gegenwärtiger Zustände/chirurgischer Eingriffe im Zusammenhang mit den folgenden Systemen: kardiovaskulär, respiratorisch, gastrointestinal, renal, hepatisch, endokrin/metabolisch, neurologisch, lymphatisch, hämatologisch, immun, muskuloskelettal/Bindegewebe, dermatologische, urogenitale, psychiatrische Funktion oder andere signifikante Krankheiten oder Störungen. Die Research Nurse erfasst alle aktuellen Begleitmedikationen sowie die von den Patienten in den letzten 6 Monaten angewendeten UC-Behandlungen.
3. Körperliche Untersuchung: Die abgekürzte körperliche Untersuchung wird von einem Arzt zu Studienbeginn durchgeführt und umfasst eine Untersuchung der folgenden Punkte: allgemeines Erscheinungsbild, Kopf, Ohren, Augen, Nase, Hals, Hals und Schilddrüse, Haut, Herz-Kreislauf-System, Atemwege, Magen- Darmsystem, neurologisches System, Bewegungsapparat und Lymphknoten. Blutdruck und Pulsfrequenz werden gemessen, nachdem die Testperson mindestens 3 Minuten lang in einer sitzenden Position geblieben ist.
4. Fokussierte körperliche Untersuchung: Eine fokussierte Untersuchung des Unterleibs des Probanden wird durchgeführt, indem auf Zärtlichkeit und Massen abgetastet wird.
5. Hämatologie und Chemie: Es wird Blut für Hämoglobin, Serumkreatinin, AST, alkalische Phosphatase, Bilirubin entnommen.
6. Stuhlpathogene: Zum Ausschluss einer Darminfektion wird eine Stuhlprobe entnommen. Die Tests umfassen: Clostridium difficile-Toxin-Assay, Eizellen und Parasiten sowie Kultur für Salmonella, Shigella, Campylobacter und pathogene E. coli 0157.
7. Serum-Schwangerschaftstest: Um eine Schwangerschaft auszuschließen, entnimmt die Forschungsschwester beim Screening bei Frauen im gebärfähigen Alter eine Blutprobe, um sie auf β-HCG zu testen. Dieselbe Probe, die für die Chemie verwendet wird, kann auch für den Schwangerschaftstest verwendet werden.
8. Überwachung von unerwünschten Ereignissen: Die Probanden werden von der Forschungskrankenschwester zu allen schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen befragt.
9. Überwachung von Nebenwirkungen: Im Abschnitt „Nebenwirkungen“ des SD notiert die Pflegekraft das Auftreten und die Schwere von Nebenwirkungen: inakzeptable Blähungen, Bauchknurren, Blähungen, Bauchschmerzen oder Durchfall, von denen angenommen wird, dass sie mit der medikamentösen Behandlung zusammenhängen.

Klinische Wirksamkeitsbewertung

1. Sigmoidoskopie: Alle Sigmoidoskopien für einen Probanden sollten von demselben Untersucher durchgeführt werden, um Schwankungen zwischen Beobachtern auszuschließen. Nach einer Einlaufvorbereitung werden die Probanden einer Sigmoidoskopie unterzogen. Das Erscheinungsbild der Schleimhaut zwischen der Milzbeuge und dem Analrand wird auf einer Skala von 0 bis 3 beurteilt. Zu diesem Zeitpunkt werden Bilder der Schleimhaut gemacht. Retrospektive Ergebnisse einer früheren Sigmoidoskopie oder Koloskopie können anstelle einer Baseline-Sigmoidoskopie verwendet werden, vorausgesetzt, der Patient stimmt der Aufnahme in die Studie spätestens 48 Stunden nach Durchführung der Sigmoidoskopie/Koloskopie zu.
2. Berechnung des Mayo-Scores: Die Symptome des Probanden für die Mayo-Score-Berechnung (Rektalblutung und Stuhlhäufigkeit) werden anhand der verbalen Bewertung basierend auf der Erinnerung des Probanden an Symptome bewertet. Eine Punktzahl für jeden Parameter wird berechnet, indem der Durchschnitt der Punktzahlen für die letzten verfügbaren 3 Tage vor dem Studienbesuch genommen wird. Die Probanden werden sowohl von der Forschungskrankenschwester als auch vom Arzt zu Symptomen befragt. Der Mayo-Wert wird berechnet, indem die einzelnen Werte der vier Parameter – Darmfrequenz, rektale Blutung, endoskopischer Wert und ärztliche Einschätzung des Schweregrads – addiert werden. Wenn die Punktzahl in Woche 0 3 - 8 einschließlich beträgt und die Einschluss-/Ausschlusskriterien beim Screening als angemessen erachtet wurden, ist das Subjekt berechtigt, die Behandlung einzuleiten.
3. Probensammlung studieren. Kotproben und Biopsien werden gesammelt. Stuhlproben werden auf fäkales Calprotectin und die Zusammensetzung der Mikrobiota untersucht. Dieses Material wird nach der Entnahme schockgefroren. Während der Sigmoidoskopie werden insgesamt 8 Biopsien entnommen. Für jede Art der Analyse werden 2 Biopsien aus einem Krankheitsbereich zwischen 15 und 20 cm vom Analrand entnommen. Biopsien werden zur Analyse von mukosalen Wirtsfaktoren (qRT-PCR), mucosa-assoziierter Mikrobiota-Zusammensetzung (16S-Pyrosequenzierung) und Histologie verwendet.
4. Compliance-Überwachung bei Studienbesuchen: Die Probanden müssen gebrauchte und unbenutzte Synergy-1-Beutel mitbringen, damit sie von der Forschungskrankenschwester gezählt werden können, um die Compliance zu bewerten.

Abgabe von Studienmaterialien

1. Ausgabe der Tagebücher des Patienten: Jede Nacht zeichnet die Person Details ihrer UC-Symptome der vorangegangenen 24 Stunden auf.
2. Abgabe von Synergy-1: Die Forschungskrankenschwester wird mündlich erklären und ein Dokument bereitstellen, in dem angegeben ist, wie und wann die Synergy-1-Ergänzung einzunehmen ist. Die Probanden erhalten von der Forschungskrankenschwester eine Schachtel mit der Menge an Beuteln, die für eine 9-wöchige Behandlung erforderlich sind.

Studientestprodukt, Dosierungen und Behandlungsdauer

1. Prüfprodukt: Das präbiotische Präparat Synergy-1 besteht aus 1:1 Inulin und Oligosaccharid. Das von Chicorée abgeleitete Inulin hat einen Polymerisationsgrad (DP) von 10 bis 60 (durchschnittlicher DP von 25). Die Oligofructose, die durch partielle enzymatische Hydrolyse von aus Zichorie gewonnenem Inulin hergestellt wird, ist eine Mischung aus β-Fructanen mit einem DP im Bereich zwischen 3 und 7 (durchschnittlicher DP von 4).
2. Dosierung und Verabreichung: Es werden zwei Dosen von Synergy-1 getestet, eine niedrige Dosis von 7,5 g/Tag und eine hohe Dosis von 15 g/Tag. Synergy-1 wird den Probanden in Beuteln verabreicht. Es kann bei Raumtemperatur gelagert werden. Probanden, die auf 15 g pro Tag randomisiert wurden, nehmen in der ersten Woche nur 7,5 g zum Frühstück ein. In der zweiten Woche beginnen sie mit der Einnahme von 7,5 g zum Frühstück und 7,5 g zum Abendessen, um die Zieldosis des Präbiotikums zu erreichen. Probanden, die auf 7,5 g pro Tag randomisiert wurden, nehmen nur in der ersten Woche eine Dosis von 3,75 g zum Frühstück ein. In der zweiten Woche beginnen sie während der gesamten Studie mit der Einnahme von 3,75 g zum Frühstück und 3,75 g zum Abendessen. Die halbe Dosis in der ersten Woche soll die Verträglichkeit des Wirkstoffs erhöhen. Das Pulver wird zum Auflösen mit heißer Flüssigkeit vermischt und zu den Mahlzeiten eingenommen.
3. Behandlungsdauer: Die Behandlungsdauer beträgt 9 Wochen.
4. Bewertung der Konformität: Der Proband muss alle gebrauchten und unbenutzten Synergy-1-Beutel zurücksenden, damit sie gezählt werden können. Zur Aufzeichnung der Behandlungscompliance im Quelldokument werden spezielle Formulare verwendet. Das Subjekt muss seine Patiententagebücher zurückgeben.
5. Begleitbehandlungen: Patienten, die derzeit eine orale 5-ASA-Therapie einnehmen, werden mit dem Medikament in einer stabilen Dosis fortgeführt. Die Dosis muss 2 Wochen vor dem Screening-Besuch und während der gesamten Studie stabil sein.