COPD에서 만성 베타차단과 심폐운동 (CPET1)

만성 폐쇄성 폐질환(COPD)은 질병과 사망의 주요 원인입니다. 실제로 세계보건기구(WHO)는 2020년까지 COPD가 전 세계적으로 세 번째 주요 사망 원인(현재 4위), 장애의 다섯 번째 주요 원인(현재 12위)이 될 것이라고 예측합니다. COPD와 심혈관(심장) 질환은 흡연 관련 죽상동맥경화증의 관련 위험으로 인해 얽혀 있습니다. 베타 차단제는 일반적으로 베타-2 수용체 차단으로 인한 폐 기능 악화 및 급성 기관지 경련(기도 협착)의 관련 위험 때문에 COPD 환자에서 피합니다. 이러한 우려에도 불구하고 최근 Cochrane 리뷰에서는 베타-2(대부분 기도) 수용체보다 베타-1(대부분 심장) 수용체를 우선적으로 차단하는 "심장선택적" 베타 차단제(예: 비소프롤롤)를 사용한 만성 베타 차단이 내약성이 양호함을 보여주었습니다. 베타-2-차단 및 이후 기관지 경련 감소.

또한 COPD 환자에서 베타 차단제 사용의 영향을 평가하는 관찰 연구에서 베타 차단제가 생존에 도움이 되는 것으로 나타났습니다. 우리는 평균 4.35년의 추적 조사를 통해 5,977명의 COPD 환자에 대한 후향적 데이터를 발표했으며, 베타 차단제(88% 심장 선택성)를 사용하는 환자가 전체 사망을 22% 감소시켰고 호흡기 병원 입원도 크게 감소했음을 보여주었습니다. 및 경구용 스테로이드 사용.

베타 차단제는 약리학적으로 다르며 이제 COPD에서 다양한 베타 차단제의 임상적 결과에 대한 평가가 필요합니다. 비소프롤롤은 "심장 선택적"임에도 불구하고 일반적인 치료 용량에서 여전히 상당한 베타-2 수용체 차단을 보여 만성 사용 후 1초 내 강제 호기량 - FEV1(폐 기능의 주요 지표)이 크게 악화됩니다. 그러나 셀리프롤롤은 베타-1-수용체 차단 이외에 부분적인 베타-2-효현제 활성을 갖는 고유한 베타-차단제이므로 기관지 수축을 일으키지 않으며, COPD 치료. 따라서 셀리프롤롤은 COPD(즉, 심장에 좋고 폐에 해롭지 않음), 특히 FEV1이 조금만 떨어지더라도 호흡 및 운동 능력에 심각한 영향을 미칠 수 있는 더 심각한 환자의 경우.

낮은 운동 내성은 삶의 질 악화 및 사망 위험 증가와 관련이 있으므로 사망에 대한 귀중한 대리 지표를 제공합니다. COPD 환자의 호흡기 증상 악화는 휴식 시보다 활동 시 더 일반적으로 나타나며, 들이마신 공기가 갇히고 숨을 내쉴 때 완전히 빠져나갈 수 없는 폐 용적의 비정상적 증가(동적 초팽창)와 관련됩니다.

심폐 운동 검사는 운동에 대한 호흡(폐) 및 심혈관(심장) 반응 모두에 대한 전반적인 평가를 제공합니다. 연구에서 비소프롤롤의 경우 동적 초팽창이 악화되는 것으로 나타났지만, 서로 다른 약리학적 특성으로 인해 셀리프롤롤이 동적 초팽창을 악화시키지 않는 동시에 뇌졸중량(심장의 펌프 기능)과 같은 심혈관 결과의 개선을 입증할 수 있습니다. 운동 후 심박수 회복. 이러한 효과로 인해 운동 내성이 개선되는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 셀리프롤롤의 또 다른 흥미로운 특성은 부분적인 베타-2-작용제 활성에 의해 부여된 콜레스테롤 감소 및 고밀도 지단백질(HDL) 분율 증가입니다. 우리는 또한 심장 기능 장애의 혈청 표지자(B형 나트륨 이뇨 펩티드(BNP) 및 갈렉틴-3)와 연구자의 지식으로는 COPD 연구에서 수행된 적이 없는 베타 차단에 대한 이들의 반응을 측정할 것입니다.

심박출량과 박출량의 심혈관 결과 측정과 관련하여 연구원들은 작은 교류 전류가 가슴을 통과할 때 발생하는 생체 반응 현상을 기반으로 하는 새로운 비침습적 모니터를 사용할 계획입니다. 조사관이 아는 한 이 장치는 운동 중 베타 차단제에 대한 심혈관 반응을 평가할 때 사용한 적이 없지만 표준 운동 테스트와 동시에 수행하는 것이 안전하고 쉽습니다.

따라서 연구자들은 COPD 환자에서 셀리프롤롤과 비소프롤롤의 상대적 효과를 평가하고 COPD에서 베타 차단제로 생존에 대한 제안된 이점이 운동에 대한 개선된 심혈관 및 호흡기 반응과 중요하게는 운동 내성에 반영되는지 여부를 확인하고자 합니다. 조사관은 또한 셀리프롤롤이 위에서 설명한 바와 같이 이러한 마커(특히 폐 기능)에서 비소프롤롤보다 우수한지 확인하기를 원합니다.

이 연구에서 수집한 정보는 COPD에서 베타 차단제의 효과에 대한 추가 정보를 제공하고 더 많은 COPD에서 생존에 대한 베타 차단제의 효과를 조사하는 더 큰 장기 연구를 촉진하는 데 사용될 것이기 때문에 매우 귀중할 것입니다. 환자.

가설 귀무 가설은 중등도에서 중증 COPD 환자의 증분 운동 테스트 중 심폐 결과 측면에서 비소프롤롤과 셀리프롤롤 사이에 차이가 없다는 것입니다.

디자인 연구자들은 중등도에서 중증 COPD 환자의 폐 기능과 운동 능력에 어떤 베타 차단제가 더 좋을지 알 수 없기 때문에 이 질문에 답하기 위해 무작위 교차 디자인을 선택했습니다. 교차 설계는 동일한 환자를 자체 비교군으로 사용할 수 있게 하여 연구자가 병렬 그룹 연구(각 그룹의 다른 환자)와 동일한 통계적 검정력으로 더 적은 수의 환자를 이러한 약물에 노출시킬 수 있도록 합니다. 따라서 각 참가자는 두 치료를 순서대로 받지만 초기 치료는 무작위화 알고리즘을 사용하여 무작위로 결정됩니다. 중요한 것은 베타 차단제가 COPD 환자(특히 심혈관 질환이 있는 환자)에게 도움이 되는 반면 위약은 아무런 이점이 없다는 것이 이미 알려져 있기 때문에 연구자들이 여기서 위약 대조군을 사용하지 않았다는 것입니다. 즉, 연구자들은 어떤 특정 약물이 가장 유익한 치료 프로필을 가지고 있는지 알아보기 위해 드릴다운하고 있습니다. 오픈 라벨 베타-차단제를 사용하는 정당성은 이것이 파일럿 연구이며 이 조사 단계에서 연구의 전체 비용을 낮추는 데 도움이 된다는 것입니다.

방법 연구자들은 중등도에서 중증 COPD 환자 10명을 대상으로 비소프롤롤 대 셀리프롤롤의 무작위, 교차, 공개 라벨 시험을 수행할 것입니다. 이 연구는 각 사람에 대해 10-12주 동안 지속됩니다. 잠재적 참가자는 COPD가 있는 기존 자원봉사자 데이터베이스에서 모집하고 전화, 이메일 또는 우편으로 연락하고 참여하도록 초대합니다. 초대받은 사람들은 선별 방문에 참석하기 전에 연구의 요구 사항과 참여 범위를 자세히 설명하는 서면 환자 정보 문서를 받게 됩니다. 참가자는 선별에 동의할지 여부를 결정하기 전에 정보 문서를 읽을 수 있는 최소 24시간이 주어집니다. 이 연구에는 아래에 설명된 다양한 테스트를 위해 부서 방문(선별 방문 포함)이 5회 포함됩니다. 각 방문은 약 3시간 동안 지속될 수 있습니다. 참가자가 스크리닝 방문에 동의하는 경우, 임상 폐 기능 측정을 사용하여 기도 폐쇄/COPD 진단을 확인할 때 표준 관행에 따라 지속형 기관지확장제를 48시간 동안, 속효성 기관지확장제를 6시간 동안 보류하라는 요청을 받게 됩니다.

스크리닝 방문 스크리닝 방문에서 참가자와 정보 문서에 대해 논의하고 연구 참여에 동의하는 경우 서면 동의서를 얻습니다. 그런 다음 다음이 수행됩니다. 의사의 일반적인 건강 검진; 모든 여성에 대한 임신 테스트; 폐 기능 측정(폐활량계, 임펄스 오실로메트리, 살부타몰에 대한 가역성); 심장 기능 측정(휴식 ECG[심전도], 작년에 수행하지 않은 경우 가능한 경우 심초음파); 활력 징후(산소 수준, 혈압, 맥박); '연습' 심폐 운동 테스트(순환 능력을 확인하고 미래의 기본 운동 테스트에서 '학습 효과'에 대응하기 위해); 기본 혈액 검사. 흡입기 기술도 평가되고 적절한지 확인됩니다. 이러한 테스트 후 연구의 나머지 부분에 대해 자격이 있는 것으로 확인된 참가자는 첫 번째(기준선) 방문을 위해 다시 방문하기 전에 일반적인 약물에 대한 1주일 준비 기간을 진행합니다. 연구 기준을 충족하지 못하는 사람들은 평소 약물을 계속 복용하고 일반의(GP)에게 의학적으로 관련된 데이터를 알립니다. 자격이 있는 참가자에게는 휴대용 모니터가 제공되어 매일 두 번 집에서 자신의 폐 기능, 맥박 및 산소 포화도를 측정하여 완화제 사용 및 증상에 대한 세부 정보가 포함된 일일 일지에 기록됩니다. 이 일기는 공부하는 동안 보관될 것입니다.

연구 방문 첫 번째(기준선) 연구 방문에 참여하기 전에 참여자는 속효성 완화제 흡입기를 6시간 동안만 보류하도록 요청받을 것입니다. 참가자는 연구 방문을 위해 지속형 기관지확장제를 보류할 필요가 없습니다. 저희가 이러한 표준 치료 외에 베타 차단제의 효과를 평가하고 있으며 스크리닝 방문에서 COPD 진단을 확인할 것이기 때문입니다. 다이어리 카드를 검토하고 방문 1에서 다음 측정을 기록할 것입니다: 휴식 폐 기능(임펄스 오실로메트리, 폐활량계, 전신 체적변동측정법); 휴식 ECG; 활력징후; St George's Respiratory Questionnaire(질병 특정 삶의 질 설문지); 혈액 샘플(BNP, 갈렉틴, 콜레스테롤/HDL, 크레아틴 키나제(CK), 칼륨); 심폐운동검사. 참가자의 측정값이 여전히 연구의 포함 및 제외 기준에 해당하는 경우, 두 가지 베타 차단제 치료 중 하나에 무작위 배정됩니다. 2주 동안 매일 200mg, 그 다음 약 2주 동안 매일 400mg). 베타 차단제는 부작용이 발생할 경우 당사에 연락하라는 조언과 함께 2주 후에 집에서 상향 적정됩니다. 참가자는 적정 전후에 전화나 이메일로 연락을 받게 됩니다. 그러나 더 높은 복용량에서 부작용이 발생하면 참가자는 나머지 연구 기간 동안 더 낮은 복용량으로 다시 떨어질 수 있습니다. 각 치료 기간이 끝날 때 연구 조치는 위와 같이 반복됩니다. 방문 후 참가자 2명은 대체 베타-차단제 치료를 받기 전에 약 1주일의 세척 기간을 갖습니다.

연구 종료 방문 4 후 각 참가자는 연구를 완료하고 평소 약물로 돌아갑니다. 마지막으로 등록한 참가자가 프로토콜을 완료하면 전체 연구가 완료됩니다.

분석 및 최종 보고 모든 분석은 연구가 끝날 때 수행됩니다. 중간 분석은 없을 것입니다. 이 보고서는 영향력이 큰 피어 리뷰 저널에 게시됩니다.