Przewlekła beta-blokada i ćwiczenia krążeniowo-oddechowe w POChP (CPET1)

Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) jest główną przyczyną chorób i zgonów. Światowa Organizacja Zdrowia przewiduje, że do 2020 roku POChP stanie się trzecią najczęstszą przyczyną zgonów (obecnie czwartą) i piątą najczęstszą przyczyną niepełnosprawności (obecnie dwunastą) na świecie. POChP i choroby układu krążenia (serca) są ze sobą powiązane ze względu na związane z tym ryzyko miażdżycy tętnic związanej z paleniem. Beta-adrenolityki na ogół unika się u pacjentów z POChP ze względu na związane z tym ryzyko pogorszenia czynności płuc i ostrego skurczu oskrzeli (zwężenia dróg oddechowych) z powodu blokady receptorów beta-2. Pomimo tych obaw niedawny przegląd Cochrane wykazał, że przewlekła blokada receptorów beta-adrenergicznych za pomocą „kardioselektywnych” beta-adrenolityków (na przykład bisoprololu), które preferencyjnie blokują receptory beta-1 (głównie serca) zamiast receptorów beta-2 (głównie dróg oddechowych), jest dobrze tolerowana z mniejszą beta-2-blokady, a następnie mniejszy skurcz oskrzeli.

Ponadto badania obserwacyjne oceniające wpływ stosowania beta-adrenolityków u pacjentów z POChP wykazały korzystny wpływ na przeżycie przy stosowaniu beta-blokerów. Opublikowaliśmy dane retrospektywne od 5977 pacjentów z POChP ze średnim okresem obserwacji wynoszącym 4,35 roku, wykazując, że pacjenci stosujący beta-adrenolityki (88% kardioselektywne) spowodowali ogólne zmniejszenie śmiertelności o 22%, a także znaczne zmniejszenie liczby przyjęć do szpitala z powodu chorób układu oddechowego i doustne stosowanie sterydów.

Beta-adrenolityki różnią się pod względem farmakologicznym i obecnie konieczna jest ocena konsekwencji klinicznych różnych beta-adrenolityków w POChP. Pomimo tego, że bisoprolol jest „kardioselektywny”, w zwykłych dawkach leczniczych nadal wykazuje znaczną blokadę receptorów beta-2, co powoduje znaczne pogorszenie natężonej objętości wydechowej w ciągu 1 sekundy – FEV1 (główny wskaźnik czynności płuc) po długotrwałym stosowaniu. Celiprolol jest jednak unikalnym beta-blokerem, który oprócz blokady receptora beta-1 wykazuje częściową aktywność beta-2-agonisty i dlatego nie powoduje zwężenia oskrzeli ani nie wchodzi w interakcje z krótko i długo działającymi beta-agonistami wziewnymi, które są podstawą Leczenie POChP. Zatem celiprolol może nadawać idealny profil do stosowania w POChP (tj. dobre dla serca i nieszkodliwe dla płuc), zwłaszcza u cięższych pacjentów, u których nawet niewielki spadek FEV1 może mieć znaczący wpływ na ich oddychanie i wydolność wysiłkową.

Słaba tolerancja wysiłku wiąże się z pogorszeniem jakości życia i zwiększonym ryzykiem zgonu, a tym samym stanowi cenny zastępczy marker śmierci. Pogorszenie objawów ze strony układu oddechowego u pacjentów z POChP jest częściej obserwowane podczas wysiłku niż w spoczynku i wiąże się z nieprawidłowym zwiększeniem objętości płuc, gdzie wdychane powietrze zostaje uwięzione i nie może całkowicie uciec podczas wydechu (dynamiczna hiperinflacja).

Test wysiłkowy krążeniowo-oddechowy zapewnia ogólną ocenę reakcji układu oddechowego (płuca) i sercowo-naczyniowego (serce) na wysiłek. Podczas gdy badania wykazały pogorszenie dynamicznej hiperinflacji w przypadku bisoprololu, ze względu na ich różne właściwości farmakologiczne celiprolol może nie powodować nasilenia dynamicznej hiperinflacji, jednocześnie wykazując poprawę wyników sercowo-naczyniowych, takich jak objętość wyrzutowa (funkcja pompowania serca) i przywrócenie tętna po wysiłku. Nie wiadomo, czy efekty te skutkują poprawą tolerancji wysiłku. Inną interesującą właściwością celiprololu jest obniżenie poziomu cholesterolu i zwiększenie frakcji lipoprotein o dużej gęstości (HDL) na skutek częściowej aktywności beta-2-agonisty. Zmierzymy również markery dysfunkcji serca w surowicy (peptyd natriuretyczny typu B (BNP) i galektynę-3) oraz ich odpowiedź na beta-blokadę, która według wiedzy badaczy nigdy nie była wykonywana w badaniu POChP.

Jeśli chodzi o pomiar wyników sercowo-naczyniowych w zakresie pojemności minutowej serca i objętości wyrzutowej, badacze planują użyć nowatorskiego nieinwazyjnego monitora, który opiera się na zjawisku bioreaktancji, które występuje, gdy przez klatkę piersiową przepływa niewielki prąd zmienny. Według wiedzy badaczy to urządzenie nigdy nie było używane do oceny odpowiedzi sercowo-naczyniowej na beta-blokery podczas ćwiczeń, ale jest bezpieczne i łatwe do wykonania w tym samym czasie, co standardowy test wysiłkowy.

W związku z tym badacze chcą ocenić względny wpływ zarówno celiprololu, jak i bisoprololu na pacjentów z POChP i ustalić, czy proponowane korzyści w zakresie przeżycia z beta-blokerami w POChP odzwierciedlają się w poprawie odpowiedzi sercowo-naczyniowej i oddechowej na wysiłek fizyczny oraz, co ważne, tolerancji wysiłku. Badacze chcą również sprawdzić, czy celiprolol jest lepszy od bisoprololu pod względem tych markerów (zwłaszcza funkcji płuc), jak opisano powyżej.

Informacje zebrane z tego badania będą nieocenione, ponieważ dostarczą dalszych informacji na temat wpływu beta-blokerów na POChP i zostaną wykorzystane do przygotowania większych długoterminowych badań oceniających wpływ beta-blokerów na przeżycie w wielu innych POChP pacjenci.

Hipoteza Hipoteza zerowa głosi, że nie ma różnicy między bisoprololem a celiprololem pod względem wyników sercowo-oddechowych podczas stopniowego testu wysiłkowego u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej POChP - w szczególności nie ma różnicy w proponowanym podstawowym pomiarze wyniku dynamicznej hiperinflacji podczas cyklicznego testu wytrzymałościowego.

Projekt Aby odpowiedzieć na to pytanie, badacze wybrali losowy schemat krzyżowy, ponieważ nie wiadomo, który beta-adrenolityk może być lepszy dla czynności płuc i wydolności wysiłkowej u pacjentów z POChP o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Projekt skrzyżowania pozwala na wykorzystanie tych samych pacjentów, co ich własnych komparatorów, co pozwala badaczom na wystawianie mniejszej liczby pacjentów na te leki z taką samą mocą statystyczną jak badanie w grupach równoległych (różni pacjenci w każdej grupie). W związku z tym każdy uczestnik otrzyma oba rodzaje leczenia po kolei, przy czym pierwszy z nich zostanie wybrany losowo przy użyciu algorytmu randomizacji. Co ważne, badacze nie stosowali tutaj grupy kontrolnej placebo, ponieważ wiadomo już, że beta-adrenolityki przynoszą korzyści pacjentom z POChP (szczególnie chorym na choroby układu krążenia), podczas gdy placebo nie przynosi żadnych korzyści. Innymi słowy, badacze drążą w dół, aby zobaczyć, który konkretny lek ma najkorzystniejszy profil terapeutyczny. Uzasadnieniem stosowania beta-blokerów w otwartej próbie jest to, że jest to badanie pilotażowe i pomaga obniżyć ogólne koszty badania na tym etapie badania.

Metody Badacze przeprowadzą randomizowane, krzyżowe, otwarte badanie porównujące bisoprolol z celiprololem z udziałem 10 osób z POChP o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Badanie potrwa od 10 do 12 tygodni dla każdej osoby. Potencjalni uczestnicy zostaną zrekrutowani z naszej istniejącej bazy danych ochotników z POChP, z którymi skontaktujemy się telefonicznie, e-mailem lub pocztą i zaprosimy do udziału. Osoby zaproszone otrzymają pisemny dokument informacyjny dla pacjenta, wyszczególniający wymagania badania i zakres ich udziału przed wizytą przesiewową. Uczestnicy będą mieli co najmniej 24 godziny na zapoznanie się z dokumentem informacyjnym przed podjęciem decyzji, czy zgadzają się na poddanie się kontroli. Badanie obejmie 5 wizyt w oddziale (w tym wizytę przesiewową) w celu wykonania różnych testów opisanych poniżej. Każda wizyta może trwać około 3 godzin. Jeśli uczestnicy zgodzą się przyjść na wizytę przesiewową, zostaną poproszeni o wstrzymanie przyjmowania długo działających leków rozszerzających oskrzela na 48 godzin i krótko działających leków rozszerzających oskrzela na 6 godzin, co jest standardową praktyką przy potwierdzaniu diagnozy niedrożności dróg oddechowych / POChP za pomocą klinicznych pomiarów czynności płuc.

Wizyta przesiewowa Podczas wizyty przesiewowej dokument informacyjny zostanie omówiony z uczestnikiem i uzyskana zostanie pisemna świadoma zgoda, jeśli wyrażą oni zgodę na udział w badaniu. Następnie zostaną przeprowadzone: ogólne badanie lekarskie przez lekarza; test ciążowy dla wszystkich kobiet; pomiary funkcji płuc (spirometria, oscylometria impulsowa, odwracalność na salbutamol); pomiary czynności serca (spoczynkowe EKG [elektrokardiogram], echokardiogram, jeśli to możliwe, jeśli nie był wykonywany w ciągu ostatniego roku); parametry życiowe (poziom tlenu, ciśnienie krwi, puls); „praktyczny” test wysiłkowy krążeniowo-oddechowy (w celu potwierdzenia zdolności do jazdy na rowerze i przeciwdziałania wszelkim „efektom uczenia się” z przyszłego podstawowego testu wysiłkowego); podstawowe badania krwi. Technika inhalacji również zostanie oceniona i potwierdzona jako odpowiednia. Uczestnicy, którzy kwalifikują się do pozostałej części badania po tych testach, przejdą 1-tygodniowy okres wstępny na swoich zwykłych lekach przed powrotem na pierwszą (wyjściową) wizytę. Osoby, które nie spełniają kryteriów badania, będą nadal przyjmować zwykłe leki, a ich lekarz pierwszego kontaktu (GP) zostanie poinformowany o wszelkich medycznie istotnych danych. Kwalifikujący się uczestnicy otrzymają przenośne monitory do mierzenia własnej czynności płuc, tętna i nasycenia tlenem w domu dwa razy dziennie w celu zapisania ich w dzienniku, który będzie również zawierał szczegółowe informacje na temat stosowania przez nich leków przeciwbólowych i objawów. Ten dziennik będzie prowadzony przez cały okres nauki.

Wizyty studyjne Przed przybyciem uczestników na pierwszą (wyjściową) wizytę studyjną zostaną oni poproszeni o wstrzymanie podawania krótko działającego leku doraźnego w inhalatorze tylko na 6 godzin. Uczestnicy nie będą musieli rezygnować z żadnych długo działających leków rozszerzających oskrzela na wizyty studyjne, ponieważ oceniamy wszelkie efekty beta-blokerów oprócz tych standardowych metod leczenia, a podczas wizyty przesiewowej potwierdzimy rozpoznanie POChP. Karty dzienniczka zostaną przejrzane, a podczas wizyty 1 zostaną zapisane następujące pomiary: spoczynkowa czynność płuc (oscylometria impulsowa, spirometria, pletyzmografia całego ciała); spoczynkowe EKG; oznaki życia; Kwestionariusz oddechowy św. Jerzego (kwestionariusz jakości życia związany z chorobą); próbka krwi (BNP, galektyna, cholesterol/HDL, kinaza kreatynowa (CK), potas); próba wysiłkowa krążeniowo-oddechowa. Pod warunkiem, że pomiary uczestnika nadal odpowiadają kryteriom włączenia i wyłączenia z badania, zostanie on losowo przydzielony do jednej z dwóch terapii beta-blokerem: Bisoprolol (2,5 mg dziennie przez 2 tygodnie, następnie 5 mg dziennie przez około 2 tygodnie) LUB Celiprolol ( 200 mg na dobę przez 2 tygodnie, następnie 400 mg na dobę przez około 2 tygodnie). Beta-blokery zostaną miareczkowane w domu po 2 tygodniach wraz z poradą dotyczącą kontaktu z nami w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Z uczestnikami skontaktujemy się telefonicznie lub pocztą elektroniczną zarówno przed, jak i po tym miareczkowaniu. Jeśli jednak wystąpią działania niepożądane przy wyższej dawce, uczestnicy będą mogli wrócić do niższej dawki przez pozostałą część okresu badania. Pod koniec każdego okresu leczenia pomiary badawcze będą powtarzane jak powyżej. Po wizycie 2 uczestników będzie miało około 1-tygodniowy okres wypłukiwania przed podaniem alternatywnego leczenia beta-blokerem.

Zakończenie badania Po wizycie 4 każdy uczestnik zakończy badanie i powróci do swoich zwykłych leków. Ogólne badanie zostanie zakończone, gdy ostatni zapisany uczestnik wypełni protokół.

Analiza i raport końcowy Wszystkie analizy zostaną przeprowadzone na koniec badania. Nie będzie tymczasowej analizy. Raport zostanie opublikowany w recenzowanym czasopiśmie o dużym wpływie.