Chronická beta-blokáda a kardiopulmonální cvičení u CHOPN (CPET1)

Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) je hlavní příčinou onemocnění a úmrtí. Světová zdravotnická organizace ve skutečnosti předpovídá, že do roku 2020 se CHOPN stane celosvětově třetí hlavní příčinou úmrtí (v současnosti čtvrtá) a pátou hlavní příčinou invalidity (v současnosti dvanáctá). CHOPN a kardiovaskulární (srdeční) onemocnění jsou vzájemně propojeny kvůli souvisejícímu riziku aterosklerózy související s kouřením. U pacientů s CHOPN se betablokátorům obecně vyhýbají kvůli souvisejícímu riziku zhoršení plicních funkcí a akutního bronchospasmu (zúžení dýchacích cest) v důsledku blokády beta-2-receptorů. Navzdory těmto obavám nedávný Cochranův přehled ukázal, že chronické beta-blokády s „kardioselektivními“ beta-blokátory (například bisoprolol), které preferenčně blokují beta-1 (převážně srdce) před beta-2 (většinou dýchací cesty) receptory, jsou dobře tolerovány beta-2-blokáda a následně menší bronchospasmus.

Observační studie hodnotící vliv užívání betablokátorů u pacientů s CHOPN navíc prokázaly přínosy pro přežití s ​​betablokátory. Publikovali jsme retrospektivní údaje od 5 977 pacientů s CHOPN s průměrnou dobou sledování 4,35 let, která ukazují, že pacienti užívající beta-blokátory (88% kardioselektivní) způsobili 22% celkové snížení úmrtí a také významné snížení počtu hospitalizací pro respirační onemocnění. a perorální užívání steroidů.

Beta-blokátory jsou farmakologicky odlišné a nyní je třeba vyhodnotit klinické důsledky různých beta-blokátorů u CHOPN. Navzdory tomu, že je „kardioselektivní“, bisoprolol stále vykazuje významnou blokádu beta-2-receptorů při obvyklých léčebných dávkách, což vede k významnému zhoršení objemu nuceného výdechu za 1 sekundu – FEV1 (hlavní marker funkce plic) po chronickém užívání. Celiprolol je však unikátní beta-blokátor, který má kromě blokády beta-1-receptorů částečnou aktivitu beta-2-agonistů, a proto nezpůsobuje bronchokonstrikci ani neinteraguje s krátkodobě a dlouhodobě působícími beta-agonistickými inhalátory, které jsou základem léčba CHOPN. Celiprolol by tedy mohl poskytnout ideální profil pro použití u CHOPN (tj. prospívá srdci a není škodlivý pro plíce), zvláště u závažnějších pacientů, kde i malý pokles FEV1 může mít významné důsledky na jejich dechovou a pohybovou kapacitu.

Špatná tolerance zátěže je spojena se zhoršením kvality života a zvýšeným rizikem úmrtí, a proto poskytuje cenný náhradní marker smrti. Zhoršující se respirační příznaky u pacientů s CHOPN jsou častěji pozorovány při námaze než v klidu a jsou spojeny s abnormálním zvýšením objemu plic, kdy se vzduch, který je vdechován, zachytí a nemůže při výdechu zcela uniknout (dynamická hyperinflace).

Kardiopulmonální zátěžové testování poskytuje globální hodnocení respirační (plíce) i kardiovaskulární (srdce) reakce na zátěž. Zatímco studie prokázaly zhoršení dynamické hyperinflace u bisoprololu, vzhledem k jejich odlišným farmakologickým vlastnostem se může stát, že celiprolol nepovede ke zhoršení dynamické hyperinflace a zároveň prokáže zlepšení kardiovaskulárních výsledků, jako je tepový objem (srdeční pumpa). a obnovení srdeční frekvence po cvičení. Není známo, zda tyto účinky vedou ke zlepšení tolerance cvičení. Další zajímavou vlastností celiprololu je snížený cholesterol a zvýšená frakce lipoproteinu s vysokou hustotou (HDL), která je dána částečnou aktivitou beta-2-agonisty. Budeme také měřit sérové ​​markery srdeční dysfunkce (natriuretický peptid typu B (BNP) a galektin-3) a jejich odpověď na beta-blokádu, která, jak vědí vědci, nikdy nebyla ve studii CHOPN provedena.

Pokud jde o měření kardiovaskulárních výsledků srdečního výdeje a tepového objemu, vědci plánují použít nový neinvazivní monitor, který je založen na fenoménu bioreaktance, ke kterému dochází při průchodu malého střídavého proudu hrudníkem. Pokud je vědcům známo, toto zařízení nebylo nikdy použito při hodnocení kardiovaskulární odpovědi na beta-blokátory během cvičení, ale je bezpečné a snadno proveditelné současně se standardním zátěžovým testem.

Vyšetřovatelé si proto přejí zhodnotit relativní účinky celiprololu i bisoprololu u pacientů s CHOPN a zjistit, zda se navrhované přínosy pro přežití s ​​beta-blokátory u CHOPN odrážejí ve zlepšené kardiovaskulární a respirační odpovědi na zátěž a zejména v toleranci zátěže. Výzkumníci také chtějí zjistit, zda je celiprolol lepší než bisoprolol na tyto markery (zejména funkce plic), jak je popsáno výše.

Informace shromážděné z této studie budou neocenitelné, protože poskytnou další informace o účincích beta-blokátorů na CHOPN a budou použity k pump-prime větších dlouhodobých studií zkoumajících účinky beta-blokátorů na přežití u mnoha dalších CHOPN. pacientů.

Hypotéza Nulová hypotéza spočívá v tom, že neexistuje žádný rozdíl mezi bisoprololem a celiprololem, pokud jde o kardiorespirační výsledky během inkrementálního zátěžového testování u pacientů se středně těžkou až těžkou CHOPN – konkrétně žádný rozdíl v navrhované primární výsledné míře dynamické hyperinflace během testování vytrvalosti cyklu.

Design Výzkumníci zvolili k zodpovězení této otázky randomizovaný zkřížený design, protože není známo, který beta-blokátor by mohl být lepší pro plicní funkce a zátěžovou kapacitu u pacientů se středně těžkou až těžkou CHOPN. Křížový design umožňuje použití stejných pacientů jako jejich vlastních komparátorů, což umožňuje výzkumníkům vystavit méně pacientů těmto lékům se stejnou statistickou silou jako studie paralelní skupiny (různí pacienti v každé skupině). Každý účastník tedy obdrží obě léčby postupně, ale s tím, že jejich počáteční se určí náhodně pomocí randomizačního algoritmu. Důležité je, že výzkumníci zde nepoužili placebo kontrolní rameno, protože je již známo, že beta-blokátory jsou přínosem pro pacienty s CHOPN (zejména pro pacienty s kardiovaskulárním onemocněním), zatímco placebo neposkytuje žádný přínos. Jinými slovy, vyšetřovatelé se snaží zjistit, který konkrétní lék má nejpřínosnější terapeutický profil. Důvodem pro použití otevřených beta-blokátorů je to, že se jedná o pilotní studii a pomáhá udržet v této fázi vyšetřování nízké celkové náklady na studii.

Metody Výzkumníci provedou randomizovanou, zkříženou, otevřenou studii bisoprololu versus celiprololu s 10 lidmi, kteří mají středně těžkou až těžkou CHOPN. Studie bude u každé osoby trvat 10–12 týdnů. Potenciální účastníci budou rekrutováni z naší stávající databáze dobrovolníků s CHOPN, kontaktováni buď telefonicky, e-mailem nebo poštou a pozváni k účasti. Pozvaní obdrží písemný dokument s informacemi pro pacienta s podrobnostmi o požadavcích studie a rozsahu jejich účasti předtím, než se zúčastní screeningové návštěvy. Účastníci dostanou alespoň 24 hodin na přečtení informačního dokumentu, než se rozhodnou, zda souhlasí s prověrkou či nikoli. Studie bude zahrnovat 5 návštěv na oddělení (včetně screeningové návštěvy) pro různé testy uvedené níže. Každá návštěva může trvat přibližně 3 hodiny. Pokud účastníci souhlasí s tím, že se dostaví na screeningovou návštěvu, budou požádáni, aby vysadili jakékoli dlouhodobě působící bronchodilatátory na 48 hodin a krátkodobě působící bronchodilatátory na 6 hodin, jak je standardní praxí při potvrzení diagnózy obstrukce dýchacích cest / CHOPN pomocí klinických měření plicních funkcí.

Screeningová návštěva Při screeningové návštěvě bude informační dokument prodiskutován s účastníkem a bude získán písemný informovaný souhlas, pokud souhlasí s účastí ve studii. Poté bude provedeno: celkové lékařské vyšetření lékařem; těhotenský test pro všechny ženy; měření plicních funkcí (spirometrie, impulsní oscilometrie, reverzibilita na salbutamol); měření srdeční funkce (klidové EKG [elektrokardiogram], echokardiogram tam, kde je to možné, pokud nebylo provedeno v loňském roce); vitální funkce (hladina kyslíku, krevní tlak, puls); „cvičný“ kardiopulmonální zátěžový test (k potvrzení schopnosti jezdit na kole a čelit jakémukoli „učebnímu efektu“ z budoucího základního zátěžového testu); základní krevní testy. Technika inhalátoru bude také posouzena a potvrzena jako adekvátní. Účastníci, u kterých bylo zjištěno, že jsou způsobilí pro zbytek studie po těchto testech, projdou 1 týdenním obdobím záběhu s jejich obvyklými léky, než se vrátí na první (základní) návštěvu. Ti, kteří nesplňují kritéria studie, budou pokračovat ve své obvyklé medikaci a jejich praktický lékař (GP) bude informován o všech lékařsky relevantních údajích. Způsobilým účastníkům budou poskytnuty přenosné monitory k měření jejich vlastních plicních funkcí, pulsu a saturace kyslíkem doma dvakrát denně, které budou zaznamenávány do denního deníku, který bude obsahovat také podrobnosti o jejich užívání a symptomech. Tento deník bude veden po celou dobu studia.

Studijní návštěvy Před tím, než se účastníci zúčastní své první (základní) studijní návštěvy, budou požádáni, aby pouze zadrželi svůj krátkodobě působící úlevový inhalátor po dobu 6 hodin. Účastníci nebudou muset zadržovat žádné dlouhodobě působící bronchodilatátory pro studijní návštěvy, protože kromě těchto standardních léčebných postupů posuzujeme jakékoli účinky beta-blokátorů a při screeningové návštěvě potvrdíme diagnózu CHOPN. Karty deníku budou přezkoumány a při návštěvě 1 budou zaznamenána následující měření: klidová funkce plic (impulzní oscilometrie, spirometrie, celotělová pletysmografie); klidové EKG; Známky života; St George's Respiratory Questionnaire (dotazník kvality života pro konkrétní onemocnění); vzorek krve (BNP, Galektin, Cholesterol/HDL, Kreatinkináza (CK), Draslík); kardiopulmonální zátěžový test. Za předpokladu, že měření účastníků stále odpovídají kritériím pro zařazení a vyloučení ze studie, budou randomizováni do jedné ze dvou léčebných beta-blokátorů: Bisoprolol (2,5 mg denně po dobu 2 týdnů, poté 5 mg denně po dobu přibližně 2 týdnů) NEBO Celiprolol ( 200 mg denně po dobu 2 týdnů, poté 400 mg denně po dobu přibližně 2 týdnů). Beta-blokátory budou titrovány doma po 2 týdnech s radou, jak nás kontaktovat v případě výskytu nežádoucích účinků. Účastníci budou kontaktováni před i po této up titraci buď telefonicky nebo e-mailem. Pokud se však vyskytnou nepříznivé účinky na vyšší dávku, bude účastníkům umožněno snížit dávku zpět na nižší dávku po zbytek období studie. Na konci každého léčebného období budou opakována studijní opatření, jak je uvedeno výše. Po návštěvě 2 účastníci absolvují přibližně 1 týdenní vymývací období, než jim bude podána alternativní léčba betablokátory.

Konec studie Po návštěvě 4 každý účastník dokončí studii a vrátí se ke své obvyklé medikaci. Celková studie bude dokončena, když poslední přihlášený účastník vyplní protokol.

Analýza a závěrečná zpráva Všechny analýzy budou provedeny na konci studie. Žádná prozatímní analýza nebude. Zpráva bude publikována v recenzovaném časopise s vysokým dopadem.