Kronisk beta-blokade og kardiopulmonal træning ved KOL (CPET1)

Kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) er en væsentlig årsag til sygdom og død. Faktisk forudsiger Verdenssundhedsorganisationen i 2020, at KOL vil blive den tredje hyppigste dødsårsag (i øjeblikket fjerde) og den femte hyppigste årsag til handicap (i øjeblikket tolvte) på verdensplan. KOL og kardiovaskulær (hjerte)sygdom hænger sammen på grund af den associerede risiko for rygerelateret åreforkalkning. Betablokkere undgås generelt hos KOL-patienter på grund af den dermed forbundne risiko for forværring af lungefunktionen og akut bronkospasme (luftvejsindsnævring) på grund af beta-2-receptorblokade. På trods af disse bekymringer har en nylig Cochrane-gennemgang vist, at kronisk beta-blokade med "kardioselektive" beta-blokkere (for eksempel bisoprolol), der fortrinsvis blokerer beta-1 (for det meste hjerte) frem for beta-2 (for det meste luftvejs)-receptorer tolereres godt med mindre beta-2-blokade og efterfølgende mindre bronkospasme.

Desuden har observationsstudier, der evaluerer virkningen af ​​brug af betablokkere hos KOL-patienter, vist fordele på overlevelse med betablokkere. Vi har publiceret retrospektive data fra 5.977 patienter med KOL med en gennemsnitlig opfølgning på 4,35 år, som viser, at patienter, der brugte betablokkere (88 % kardio-selektive) gav en samlet reduktion på 22 % i dødsfald såvel som betydelige reduktioner i respiratoriske hospitalsindlæggelser og oral steroidbrug.

Betablokkere er farmakologisk forskellige, og der skal nu foretages en vurdering af de kliniske konsekvenser af forskellige betablokkere ved KOL. På trods af at det er "kardioselektivt", viser bisoprolol stadig betydelig beta-2-receptorblokade ved sædvanlige behandlingsdoser, hvilket resulterer i en signifikant forværring af Forced Expiratory Volume på 1 sekund - FEV1 (en væsentlig markør for lungefunktion) efter kronisk brug. Celiprolol er imidlertid en unik betablokker, som ud over sin beta-1-receptorblokade har delvis beta-2-agonistaktivitet og derfor ikke forårsager bronkokonstriktion eller interagerer med kort- og langtidsvirkende beta-agonist-inhalatorer, som er grundpillen i KOL behandling. Således kan celiprolol give en ideel profil til brug ved KOL (dvs. godt for hjertet og ikke skadeligt for lungerne), især hos mere alvorlige patienter, hvor selv et lille fald i FEV1 kan have betydelige konsekvenser for deres vejrtrækning og træningskapacitet.

Dårlig træningstolerance er forbundet med forringet livskvalitet og øget risiko for død og udgør dermed en værdifuld surrogatmarkør for død. Forværrede luftvejssymptomer hos KOL-patienter ses mere almindeligt ved anstrengelse end ved hvile og er forbundet med unormale stigninger i lungevolumener, hvor luft, der indåndes, bliver fanget og ikke kan undslippe fuldstændigt, når de trækker vejret ud (dynamisk hyperinflation).

Kardiopulmonal træningstest giver en global vurdering af både respiratorisk (lunge) og kardiovaskulær (hjerte) reaktion på træning. Mens undersøgelser har vist en forværring af dynamisk hyperinflation med bisoprolol, kan det på grund af deres forskellige farmakologiske egenskaber være, at celiprolol ikke vil resultere i forværring af dynamisk hyperinflation, mens det også viser forbedring i kardiovaskulære udfald såsom slagvolumen (hjertets pumpefunktion) og genopretning af puls efter træning. Hvorvidt disse effekter resulterer i en forbedret træningstolerance er ukendt. En anden interessant egenskab ved celiprolol er reduceret kolesterol og øget High Density Lipoprotein (HDL) fraktion, der tildeles ved delvis beta-2-agonistaktivitet. Vi vil også måle serummarkører for hjertedysfunktion (B-type Natriuretisk Peptid (BNP) og Galectin-3) og deres respons på beta-blokade, som efter forskernes viden aldrig er blevet udført i et KOL-studie.

Med hensyn til måling af kardiovaskulære resultater af hjertevolumen og slagvolumen planlægger efterforskerne at bruge en ny ikke-invasiv monitor, som er baseret på fænomenet bioreaktans, der opstår, når en lille vekselstrøm føres gennem brystet. Så vidt efterforskerne ved, er denne enhed aldrig blevet brugt til at vurdere kardiovaskulær respons på betablokkere under træning, men den er sikker og nem at udføre på samme tid som standardtræningstesten.

Forskerne ønsker derfor at vurdere de relative virkninger af både celiprolol og bisoprolol hos KOL-patienter og fastslå, om de foreslåede fordele på overlevelse med betablokkere ved KOL afspejles i forbedret kardiovaskulær og respiratorisk respons på træning og vigtigst af alt træningstolerance. Efterforskerne ønsker også at se, om celiprolol er bedre end bisoprolol på disse markører (især lungefunktion) som beskrevet ovenfor.

Informationen indsamlet fra denne undersøgelse vil være uvurderlig, da den vil give yderligere information om virkningerne af betablokkere i KOL og vil blive brugt til at pumpe-prime større langtidsstudier, der undersøger virkningerne af betablokkere på overlevelse i mange flere KOL. patienter.

Hypotese Nulhypotesen er, at der ikke er nogen forskel mellem bisoprolol og celiprolol med hensyn til kardiorespiratoriske udfald under inkrementel træningstest hos patienter med moderat til svær KOL - specifikt ingen forskel i det foreslåede primære udfaldsmål for dynamisk hyperinflation under cyklusudholdenhedstestning.

Design Forskerne har valgt et randomiseret crossover-design til at besvare dette spørgsmål, fordi det er ukendt, hvilken beta-blokker, hvis en af ​​dem, der kan være bedre for lungefunktion og træningskapacitet hos moderat til svær KOL-patienter. Crossover-designet tillader brugen af ​​de samme patienter som deres egne komparatorer, hvilket gør det muligt for efterforskerne at udsætte færre patienter for disse medikamenter med samme statistiske styrke som et parallelgruppestudie (forskellige patienter i hver gruppe). Hver deltager vil derfor modtage begge behandlinger i rækkefølge, men med deres indledende, der er bestemt tilfældigt ved hjælp af en randomiseringsalgoritme. Det er vigtigt, at efterforskerne ikke har brugt en placebo-kontrolarm her, da det allerede er kendt, at betablokkere er til gavn for KOL-patienter (især dem med hjerte-kar-sygdom), hvorimod placebo ikke giver nogen fordel. Med andre ord bor efterforskerne ned for at se, hvilken bestemt medicin der har den mest gavnlige terapeutiske profil. Begrundelsen for at bruge åbne betablokkere er, at dette er et pilotstudie, og det er med til at holde de samlede omkostninger ved undersøgelsen nede på dette stadium af undersøgelsen.

Metoder Efterforskerne vil udføre et randomiseret, cross-over, åbent forsøg med bisoprolol versus celiprolol med 10 personer, som har moderat til svær KOL. Undersøgelsen vil vare mellem 10-12 uger for hver person. Potentielle deltagere vil blive rekrutteret fra vores eksisterende database over frivillige med KOL, kontaktet enten via telefon, e-mail eller post og inviteret til at deltage. De inviterede vil modtage et skriftligt patientinformationsdokument, der beskriver kravene til undersøgelsen og omfanget af deres deltagelse, før de kommer til et screeningsbesøg. Deltagerne får mindst 24 timer til at læse informationsdokumentet, før de beslutter sig for, om de accepterer at blive screenet eller ej. Undersøgelsen vil omfatte 5 besøg på afdelingen (inklusive screeningsbesøget) for de forskellige test, der er skitseret nedenfor. Hvert besøg kan vare i omkring 3 timer. Hvis deltagerne indvilliger i at komme med på et screeningsbesøg, vil de blive bedt om at tilbageholde eventuelle langtidsvirkende bronkodilatatorer i 48 timer og korttidsvirkende bronkodilatatorer i 6 timer, som det er standardpraksis ved bekræftelse af diagnosen luftvejsobstruktion/KOL ved hjælp af kliniske lungefunktionsmålinger.

Screeningbesøg Ved screeningsbesøget vil informationsdokumentet blive drøftet med deltageren, og der vil blive indhentet skriftligt informeret samtykke, hvis de indvilliger i at deltage i undersøgelsen. Følgende vil da blive udført: en generel lægeundersøgelse ved en læge; en graviditetstest for alle kvinder; lungefunktionsmålinger (spirometri, impulsoscillometri, reversibilitet til salbutamol); hjertefunktionsmålinger (hvile-EKG [elektrokardiogram], ekkokardiogram, hvor det er muligt, hvis det ikke blev udført sidste år); vitale tegn (iltniveauer, blodtryk, puls); 'øve' kardiopulmonal træningstest (for at bekræfte evnen til at cykle og modvirke enhver 'indlæringseffekt' fra fremtidig baseline træningstest); baseline blodprøver. Inhalatorteknik vil også blive vurderet og bekræftet tilstrækkelig. Deltagere, der er fundet kvalificerede til resten af ​​undersøgelsen efter disse tests, vil fortsætte gennem en 1 uges indkøringsperiode på deres sædvanlige medicin, før de kommer tilbage til det første (baseline) besøg. De, der ikke opfylder undersøgelseskriterierne, vil fortsætte på deres sædvanlige medicin og deres praktiserende læge informeres om alle medicinsk relevante data. Støtteberettigede deltagere vil blive forsynet med bærbare monitorer til at måle deres egen lungefunktion, puls og iltmætning derhjemme to gange dagligt, som skal registreres i en daglig dagbog, som også vil indeholde detaljer om deres brug af lindring og symptomer. Denne dagbog vil blive ført under hele studiet.

Studiebesøg Inden deltagerne deltager i deres første (baseline) studiebesøg, vil de blive bedt om kun at tilbageholde deres korttidsvirkende reliever-inhalator i 6 timer. Deltagerne vil ikke være forpligtet til at tilbageholde nogen langtidsvirkende bronkodilatatorer til studiebesøg, da vi vurderer eventuelle virkninger af betablokkerne ud over disse standardbehandlinger, og vi vil have bekræftet diagnosen KOL ved screeningsbesøget. Dagbogskort vil blive gennemgået, og følgende målinger vil blive registreret ved besøg 1: hvilende lungefunktion (impulsoscillometri, spirometri, helkropsplethysmografi); hvile-EKG; vitale tegn; St George's Respiratory Questionnaire (sygdomsspecifikt livskvalitetsspørgeskema); blodprøve (BNP, Galectin, Kolesterol/HDL, Kreatinkinase (CK), Kalium); kardiopulmonal træningstest. Forudsat at deltagerens mål stadig svarer til inklusions- og eksklusionskriterierne for undersøgelsen, vil de blive randomiseret til en af ​​de to betablokkerbehandlinger: Bisoprolol (2,5 mg dagligt i 2 uger, derefter 5 mg dagligt i ca. 2 uger) ELLER Celiprolol ( 200 mg dagligt i 2 uger, derefter 400 mg dagligt i ca. 2 uger). Betablokkere vil blive optitreret derhjemme efter 2 uger med råd om at kontakte os, hvis der opstår bivirkninger. Deltagerne vil blive kontaktet både før og efter denne optitrering enten via telefon eller e-mail. Men hvis der opstår bivirkninger på den højere dosis, vil deltagerne få lov til at falde tilbage til den lavere dosis i resten af ​​undersøgelsesperioden. Ved afslutningen af ​​hver behandlingsperiode vil undersøgelsesforanstaltninger blive gentaget som ovenfor. Efter besøget vil 2 deltagere have en udvaskningsperiode på ca. 1 uge, før de får den alternative betablokkerbehandling.

Afslutning af undersøgelse Efter besøg 4 vil hver deltager have gennemført undersøgelsen, og de vil blive returneret til deres sædvanlige medicin. Den samlede undersøgelse vil være afsluttet, når den sidst tilmeldte deltager fuldfører protokollen.

Analyse og slutrapportering Alle analyser vil blive udført i slutningen af ​​undersøgelsen. Der vil ikke være nogen foreløbig analyse. Rapporten vil blive offentliggjort i et peer-reviewet tidsskrift med høj effekt.