Beta-blocco cronico ed esercizio cardiopolmonare nella BPCO (CPET1)

La broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è una delle principali cause di malattia e morte. Infatti, entro il 2020, l'Organizzazione Mondiale della Sanità prevede che la BPCO diventerà la terza causa di morte (attualmente la quarta) e la quinta causa di disabilità (attualmente la dodicesima) a livello mondiale. La BPCO e le malattie cardiovascolari (cardiache) sono intrecciate a causa del rischio associato di aterosclerosi correlata al fumo. I beta-bloccanti sono generalmente evitati nei pazienti con BPCO a causa del rischio associato di peggioramento della funzione polmonare e di broncospasmo acuto (restringimento delle vie aeree) dovuto al blocco dei recettori beta-2. Nonostante queste preoccupazioni, una recente revisione Cochrane ha dimostrato che il beta-blocco cronico con beta-bloccanti "cardioselettivi" (ad esempio bisoprololo) che bloccano preferenzialmente i recettori beta-1 (principalmente del cuore) rispetto ai beta-2 (principalmente delle vie aeree) è ben tollerato con meno beta-2-blocco e successivamente meno broncospasmo.

Inoltre, studi osservazionali che valutano l'impatto dell'uso di beta-bloccanti nei pazienti con BPCO hanno mostrato benefici sulla sopravvivenza con i beta-bloccanti. Abbiamo pubblicato dati retrospettivi di 5.977 pazienti con BPCO con un follow-up medio di 4,35 anni, dimostrando che i pazienti che utilizzavano beta-bloccanti (88% cardio-selettivi) hanno prodotto una riduzione complessiva del 22% dei decessi e una significativa riduzione dei ricoveri ospedalieri per patologie respiratorie. e uso orale di steroidi.

I beta-bloccanti sono farmacologicamente diversi e ora è necessaria una valutazione delle conseguenze cliniche dei diversi beta-bloccanti nella BPCO. Nonostante sia "cardioselettivo", il bisoprololo mostra ancora un significativo blocco del recettore beta-2 alle dosi di trattamento abituali, che si traduce in un significativo peggioramento del volume espiratorio forzato in 1 secondo - FEV1 (un importante marker della funzione polmonare) dopo l'uso cronico. Il celiprololo tuttavia è un beta-bloccante unico che, oltre al suo blocco del recettore beta-1, ha un'attività beta-2-agonista parziale e pertanto non provoca broncocostrizione né interagisce con inalatori beta-agonisti a breve e lunga durata d'azione che sono il cardine di Trattamento della BPCO. Pertanto il celiprololo potrebbe conferire un profilo ideale per l'uso nella BPCO (es. buono per il cuore e non dannoso per i polmoni), specialmente nei pazienti più gravi dove anche un piccolo calo del FEV1 potrebbe avere conseguenze significative sulla loro capacità respiratoria e di esercizio.

La scarsa tolleranza all'esercizio fisico è associata al peggioramento della qualità della vita e all'aumento del rischio di morte e fornisce quindi un prezioso marker surrogato di morte. Il peggioramento dei sintomi respiratori nei pazienti con BPCO si osserva più comunemente durante lo sforzo che a riposo e si associa ad aumenti anomali dei volumi polmonari in cui l'aria che viene inspirata rimane intrappolata e non può fuoriuscire completamente durante l'espirazione (iperinflazione dinamica).

Il test da sforzo cardiopolmonare fornisce una valutazione globale della risposta sia respiratoria (polmone) che cardiovascolare (cuore) all'esercizio. Mentre gli studi hanno mostrato un peggioramento dell'iperinflazione dinamica con bisoprololo, a causa delle loro diverse proprietà farmacologiche, potrebbe essere che il celiprololo non provochi un peggioramento dell'iperinflazione dinamica, dimostrando anche un miglioramento degli esiti cardiovascolari come la gittata sistolica (la funzione di pompa del cuore) e recupero della frequenza cardiaca dopo l'esercizio. Non è noto se questi effetti si traducano in una migliore tolleranza all'esercizio. Un'altra proprietà interessante del celiprololo è la riduzione del colesterolo e l'aumento della frazione di lipoproteine ​​ad alta densità (HDL) conferita dall'attività parziale dei beta-2-agonisti. Misureremo anche marcatori sierici di disfunzione cardiaca (peptide natriuretico di tipo B (BNP) e galectina-3) e la loro risposta al beta-blocco che, a conoscenza dei ricercatori, non è mai stata eseguita in uno studio sulla BPCO.

Per quanto riguarda la misurazione degli esiti cardiovascolari della gittata cardiaca e della gittata sistolica, i ricercatori prevedono di utilizzare un nuovo monitor non invasivo basato sul fenomeno della bioreattanza che si verifica quando una piccola corrente alternata passa attraverso il torace. A conoscenza dei ricercatori, questo dispositivo non è mai stato utilizzato per valutare la risposta cardiovascolare ai beta-bloccanti durante l'esercizio, ma è sicuro e facile da eseguire contemporaneamente al test da sforzo standard.

I ricercatori desiderano quindi valutare gli effetti relativi sia del celiprololo che del bisoprololo nei pazienti con BPCO e stabilire se i benefici proposti sulla sopravvivenza con i beta-bloccanti nella BPCO si riflettono in una migliore risposta cardiovascolare e respiratoria all'esercizio e soprattutto nella tolleranza all'esercizio. Gli investigatori vogliono anche vedere se il celiprololo è superiore al bisoprololo su questi marcatori (in particolare la funzione polmonare) come descritto sopra.

Le informazioni raccolte da questo studio saranno preziose in quanto forniranno ulteriori informazioni sugli effetti dei beta-bloccanti nella BPCO e saranno utilizzate per pompare studi più ampi a lungo termine che esaminino gli effetti dei beta-bloccanti sulla sopravvivenza in molti altri casi di BPCO pazienti.

Ipotesi L'ipotesi nulla è che non vi sia alcuna differenza tra bisoprololo e celiprololo in termini di esiti cardiorespiratori durante il test da sforzo incrementale in pazienti con BPCO da moderata a grave - in particolare nessuna differenza nella misura dell'esito primario proposto dell'iperinflazione dinamica durante il test di resistenza al ciclo.

Disegno I ricercatori hanno scelto un disegno incrociato randomizzato per rispondere a questa domanda perché non è noto quale dei due beta-bloccanti potrebbe essere migliore per la funzione polmonare e la capacità di esercizio nei pazienti con BPCO da moderata a grave. Il design crossover consente l'uso degli stessi pazienti come propri comparatori, consentendo così ai ricercatori di esporre un minor numero di pazienti a questi farmaci con la stessa potenza statistica di uno studio a gruppi paralleli (pazienti diversi in ciascun gruppo). Ogni partecipante riceverà quindi entrambi i trattamenti in sequenza, ma con quello iniziale deciso a caso utilizzando un algoritmo di randomizzazione. È importante sottolineare che i ricercatori non hanno utilizzato qui un braccio di controllo con placebo, poiché è già noto che i beta-bloccanti apportano benefici ai pazienti con BPCO (in particolare quelli con malattie cardiovascolari) mentre il placebo non fornisce alcun beneficio. In altre parole, gli investigatori stanno scavando per vedere quale particolare farmaco ha il profilo terapeutico più vantaggioso. La giustificazione per l'utilizzo di beta-bloccanti in aperto è che si tratta di uno studio pilota e aiuta a contenere i costi complessivi dello studio in questa fase dell'indagine.

Metodi Gli investigatori eseguiranno uno studio randomizzato, incrociato, in aperto di bisoprololo contro celiprololo con 10 persone che hanno BPCO da moderata a grave. Lo studio durerà tra 10-12 settimane per ogni persona. I potenziali partecipanti saranno reclutati dal nostro database esistente di volontari con BPCO, contattati per telefono, e-mail o posta e invitati a partecipare. Gli invitati riceveranno un documento informativo scritto per il paziente che dettaglia i requisiti dello studio e l'entità della loro partecipazione prima di partecipare a una visita di screening. Ai partecipanti verranno concesse almeno 24 ore per leggere il documento informativo prima di decidere se accettare o meno lo screening. Lo studio includerà 5 visite al dipartimento (inclusa la visita di screening) per i vari test descritti di seguito. Ogni visita può durare circa 3 ore. Se i partecipanti acconsentono a partecipare a una visita di screening, verrà chiesto loro di sospendere qualsiasi broncodilatatore a lunga durata d'azione per 48 ore e broncodilatatori a breve durata d'azione per 6 ore come è prassi standard quando si conferma la diagnosi di ostruzione delle vie aeree / BPCO utilizzando misurazioni cliniche della funzionalità polmonare.

Visita di screening Alla visita di screening, il documento informativo sarà discusso con il partecipante e sarà ottenuto il consenso informato scritto se acconsente a prendere parte allo studio. Verranno quindi eseguite: una visita medica generale da parte di un medico; un test di gravidanza per tutte le donne; misurazioni della funzionalità polmonare (spirometria, oscillometria ad impulso, reversibilità al salbutamolo); misurazioni della funzione cardiaca (ECG a riposo [elettrocardiogramma], ecocardiogramma ove possibile se non eseguito nell'ultimo anno); segni vitali (livelli di ossigeno, pressione sanguigna, polso); test da sforzo cardiopolmonare "pratico" (per confermare la capacità di pedalare e contrastare qualsiasi "effetto di apprendimento" dal futuro test da sforzo di base); esami del sangue di base. Anche la tecnica dell'inalatore sarà valutata e confermata adeguata. I partecipanti ritenuti idonei per il resto dello studio dopo questi test procederanno attraverso un periodo di run-in di 1 settimana sui loro farmaci abituali prima di tornare per la prima visita (di riferimento). Coloro che non soddisfano i criteri dello studio continueranno con i loro farmaci abituali e il loro medico di base (GP) informato di tutti i dati rilevanti dal punto di vista medico. Ai partecipanti idonei verranno forniti monitor portatili per misurare la propria funzione polmonare, il polso e la saturazione di ossigeno a casa due volte al giorno da registrare in un diario giornaliero che includerà anche i dettagli dell'uso e dei sintomi del loro sollievo. Questo diario sarà tenuto durante tutto lo studio.

Visite di studio Prima che i partecipanti partecipino per la loro prima visita di studio (di riferimento) verrà loro chiesto di sospendere il loro inalatore di sollievo a breve durata d'azione solo per 6 ore. Ai partecipanti non sarà richiesto di trattenere alcun broncodilatatore a lunga durata d'azione per le visite di studio poiché stiamo valutando eventuali effetti dei beta-bloccanti in aggiunta a questi trattamenti standard e avremo confermato la diagnosi di BPCO alla visita di screening. Verranno riviste le schede del diario e alla visita 1 verranno registrate le seguenti misurazioni: funzione polmonare a riposo (oscillometria ad impulsi, spirometria, pletismografia di tutto il corpo); ECG a riposo; segni vitali; Questionario respiratorio di San Giorgio (questionario sulla qualità della vita specifico per malattia); campione di sangue (BNP, Galectina, Colesterolo/HDL, Creatina chinasi (CK), Potassio); test da sforzo cardiopolmonare. A condizione che le misurazioni dei partecipanti corrispondano ancora ai criteri di inclusione ed esclusione per lo studio, saranno randomizzati a uno dei due trattamenti beta-bloccanti: Bisoprololo (2,5 mg al giorno per 2 settimane, quindi 5 mg al giorno per circa 2 settimane) O Celiprololo ( 200 mg al giorno per 2 settimane, poi 400 mg al giorno per circa 2 settimane). I beta-bloccanti verranno titolati a casa dopo 2 settimane con consigli su come contattarci se si sviluppano effetti collaterali. I partecipanti saranno contattati sia prima che dopo questa titolazione tramite telefono o e-mail. Tuttavia, se si verificano effetti avversi con la dose più alta, i partecipanti potranno tornare alla dose più bassa per il resto del periodo di studio. Alla fine di ogni periodo di trattamento, le misure dello studio verranno ripetute come sopra. Dopo la visita, 2 partecipanti avranno un periodo di washout di circa 1 settimana prima di ricevere il trattamento beta-bloccante alternativo.

Fine dello studio Dopo la visita 4 ogni partecipante avrà completato lo studio e tornerà ai suoi soliti farmaci. Lo studio complessivo sarà completo quando l'ultimo partecipante arruolato completerà il protocollo.

Analisi e report finale Tutte le analisi saranno eseguite alla fine dello studio. Non ci saranno analisi intermedie. Il rapporto sarà pubblicato in una rivista peer reviewed ad alto impatto.