제2형 당뇨병에서 Dapagliflozin의 신장보호 효과 (RED)

연구 설계 SGLT-2 억제제 dapagliflozin 대 메트포르민으로 치료받은 제2형 당뇨병(T2DM) 환자의 신장 생리학 및 바이오마커에 대한 설포닐우레아(SU) 유도체 글리클라지드

모집 주제는 Vrije Universiteit(VU) University Medical Center(VUMC)의 당뇨병 센터에서 모든 인간 연구에 대해 확립된 방법을 사용하여 광고, 당뇨병 센터 데이터베이스 사용, 당뇨센터 홈페이지.

선별 및 적격성 광범위한 구두 및 서면 정보를 제공한 후 선별 전에 피험자로부터 서면 동의서를 받습니다. 선별 절차는 광범위한 병력 확보, 완전한 신체 검사, 혈액 분석, 소변 선별 및 12-리드 심전도(ECG)로 구성됩니다. 배뇨 후 잔뇨량은 초음파 방광 스캔으로 결정됩니다. 포함 후 참가자는 연구 효과를 허용하기 위해 4주 준비 기간에 등록합니다.

기준선 평가 이 방문 7일 전에 피험자는 '정상 염분'(하루 9 - 12g 또는 150 - 200mmol) 및 단백질(하루 1.5 - 2.0g/kg) 식이를 준수합니다. 염분과 단백질 섭취로 인한 신장 생리학의 변화. 참가자는 방문 전과 방문 중에 알코올(24시간), 카페인(12시간) 및 니코틴(12시간) 및 심한 운동을 삼가야 합니다. 2. 시험일 하루 전에 피험자는 24시간 소변을 수집합니다.

하룻밤 금식 후 참가자는 500mL의 물을 마시도록 지시를 받지만 모든 아침 시간 약물(메트포르민 제외)은 시험일이 끝날 때까지 연기합니다. 피험자의 병력, 현재 체중 및 혈압을 확인한 후 양쪽 팔뚝에 정맥 카테터를 삽입한 후 혈액과 소변을 채취합니다. 그러면 결합된 신장 및 클램프 프로토콜이 시작됩니다.

안전성 및 내약성: 전화 상담 및 후속 조치 참가자에게 부작용 발생에 대해 질문하고 연구 약물 섭취를 확인합니다. 또한 최근 병력을 수집하고 신체 검사/신체 측정을 ​​수행하며 혈액 및 소변 샘플을 수집합니다.

연구 절차 신장 프로토콜 이 프로토콜 동안 결합된 이눌린/파라-아미노히푸레이트(PAH)-제거 기법을 수행하여 사구체 여과율(GFR, ml/min) 및 효과적인 신장 혈장 흐름(ERPF, ml/min)을 각각 검사합니다. 세뇨관 기능을 검사하기 위해 소변(mmol)에서 나트륨, 칼륨, 염화물, 칼슘, 마그네슘, 인산염, 요소 및 포도당을 측정합니다. 또한, 소변 삼투압이 결정됩니다. 또한, 신장 손상의 바이오마커(Urinary Albumin Excretion (UAE), Neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) 및 Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1)는 소변에서 측정됩니다.

클램프 프로토콜 결합된 고인슐린혈-정상혈당 및 고혈당 클램프가 수행됩니다. 정상혈당 클램프 동안 인슐린은 40마이크로유닛/제곱미터.분으로 주입됩니다. (mU/m2.분) 포도당은 가변 포도당 20% 주입에 의해 5mmol/l로 유지됩니다. 이 기술은 모든 참가자의 정상혈당증 동안 신장 측정을 허용합니다. 3시간의 인슐린 주입 및 외인성 인슐린이 제거되기 위한 1시간의 휴식 기간 후에, 15mmol/l의 혈장 농도에 도달하기 위해 포도당이 주입될 것입니다. 이 경우 안정적인 고혈당 상태에서 신장 검사를 수행할 수 있습니다. 정상혈당 클램프에서 인슐린 감수성은 주입된 포도당의 양(M-값)에서 결정됩니다. 혈액은 1단계 인슐린 분비, 2단계 인슐린 분비 및 아르기닌 유도 인슐린 분비를 포함하는 베타 세포 기능의 측정치를 얻을 수 있도록 고혈당증 동안 저장될 것입니다.

(심장)혈관 측정 >5분의 순응 기간 후 자동 오실로메트릭 장치(Dinamap®, General Electric(GE) Healthcare)를 사용하여 비우세 팔에서 혈압을 3회 측정합니다. 전신 혈역학은 자동 박동 간 혈압 및 ECG 기록 모니터(Nexfin®, BMEYE, Amsterdam, The Netherlands)로 측정됩니다. 체성분은 테트라폴라 연조직 분석기(STA, Akern, Florence, Italy)를 사용하여 생체 임피던스 분석으로 평가됩니다. 미세혈관 기능은 가운데 손가락의 손발톱 주름 피부 모세혈관 밀도로 측정하고 피부 혈류량은 레이저 도플러 프로브를 사용하여 측정합니다. SphygmoCor® 시스템(Atcor Medical, West Ryde, Australia)을 사용하는 압평 안압계는 비우세 팔의 요골 동맥에서 동맥 경화의 변수를 측정하기 위해 수행됩니다.

대변 ​​검사 각 참가자는 기본 테스트 전과 장기 후속 테스트 전에 한 번 대변 샘플을 수집합니다. 가정에서는 대변 검체 1개를 상온에, 나머지 1개는 냉동고에 보관해야 하며, CRU에 도착하면 대변은 각각 -20⁰C와 -80⁰C에 보관하게 됩니다.

안전성(보고) ICH-GCP, European Clinical Trials Directive(2001/20/EC) 및 현지 규정의 지침에 따라 조사자는 문제가 발생할 경우 피험자 및 검토 ERB(Ethical Review Board)에 알립니다. 이를 바탕으로 연구 제안서에서 예측한 것보다 참여의 불이익이 훨씬 더 클 수 있는 것으로 보입니다.

보고 조사자는 SAE 및 SUSAR를 공인 ERB에 보고할 책임이 있습니다. 이는 최초 지식 후 15일 이내에 지정된 웹 포털('ToetsingOnline')을 사용하여 자동으로 각 국가 보건 당국에 알리는 것으로 연결됩니다. 치명적이거나 생명을 위협하는 SAE 및 SUSAR의 경우 이 기간은 예비 보고서('신속')의 경우 7일이며 보고서 완료를 위한 추가 8일입니다.

관련 제약 회사(AstraZeneca)는 모든 SAE, 임신, 임상 관련 과다 복용 및 특수 관심 부작용(AESI)에 대해 통지를 받습니다.

모니터링 GCP에서 요구하는 대로 임상 시험의 진행 상황을 감독하고 프로토콜, 표준 운영 절차(SOP), GCP 및 해당 규정에 따라 임상 시험이 수행, 기록 및 보고되도록 하기 위해 모니터링 절차가 수행됩니다. 요구 사항.

통계적 분석 계획 처리 간의 차이에 대한 모든 테스트는 <0.05의 양측 유의 수준에서 수행됩니다. 데이터가 누락된 경우 다중 대치 기법이 적용되고 완전한 사례 분석과 비교됩니다. 유효성 분석 모집단은 프로토콜별(PP) 원칙, 즉 원래 할당된 치료를 사용하여 전체 치료 기간을 완료한 모든 피험자를 기반으로 합니다. 연구 약물을 1회 이상 투여받은 모든 환자에 대해 안전성 분석을 수행할 것입니다.

두 연구 부문 간의 효과를 비교하기 위해 조사관은 t-테스트 및/또는 다변수 선형 회귀 모델을 수행합니다. 후자의 기술을 사용하면 연속 결과 변수와 연속 및 이분법 독립 변수를 모두 사용할 수 있습니다. 관심 효능 종점은 모델에 종속 변수로 추가됩니다.

우리의 주요 결과는 SGLT-2 억제제 dapagliflozin 대 SU gliclazide가 신장 혈류역학을 개선한다는 가설을 테스트하기 위한 가장 중요한 결과가 될 것입니다. 많은 양의 2차/탐색 종료점은 잠재적으로 여러 테스트에 대한 수정 사용을 정당화합니다. 그러나 잠재적인 유용한 관찰을 조기에 폐기할 수 있는 유형 2 오류의 위험이 증가하기 때문에 이것이 수행되어야 하는지에 대한 논쟁이 증가하고 있습니다. 최근에 지적한 바와 같이 현재 연구와 같은 가설 생성 연구에서 여러 결과에 대한 수정은 해로울 수 있습니다. 최종 결정은 분석을 수행하기 전에 자세한 통계 분석 계획(SAP)에서 이루어집니다.

13. 윤리 시험은 헬싱키 선언(2013년 10월 브라질 포르탈레자에서 개최된 제64차 세계의사협회(WMA) 총회)과 ICH-GCP에 따라 인간 피험자를 대상으로 하는 생의학 연구에 따라 수행됩니다. 조사관은 기관 ERB 검토의 모든 측면이 현재 기관, 지역 및 국가 규정에 따라 수행되도록 합니다.

연구 약물 참가자는 2개의 다른 활성 연구 제제로 12주 치료를 위해 무작위 배정됩니다. 결과적으로 SGLT-2 억제제와 SU 유도체 모두 혈당 조절을 개선하므로 치료 할당과 무관하게 유익한 효과를 기대할 수 있습니다. 두 연구 약물 모두 T2DM 환자의 혈당 강하 치료용으로 승인되었으며 현재 이용 가능한 데이터에 근거하여 안전한 것으로 간주됩니다. 또한 SGLT-2 억제제는 일반적으로 글리클라지드에 비해 혈압과 체중을 감소시킬 수 있습니다.

다파글리플로진의 가장 흔한 부작용은 저혈당증(특히 SU 유도체 또는 인슐린과 병용할 때)과 생식기 진균 및 요로 감염입니다. 글리클라지드의 경우, 치료 시작 단계의 저혈당증과 시야 흐림(혈당 수치 변화로 인한)이 가장 흔한 부작용입니다. 모든 약물 개입 시험에서와 마찬가지로, 이 연구에서 조사관은 GCP에 따라 후속 방문 및 전화 상담을 통해 약물 부작용 및 연구 이벤트에 대해 환자를 면밀히 모니터링할 것입니다. 참가자는 하루 24시간 연구 직원에게 연락할 수 있습니다.

안전 문제 연구 검사/테스트는 안전한 것으로 간주됩니다. 침습적 시술(정맥 내 말초 카테터 제외)은 포함되지 않습니다. 연구 테스트 동안 두 개의 '진단 에이전트'(즉, 이눌린 및 PAH)를 투여해야 합니다. 두 약제 모두 불활성이며 부작용이 없습니다. 총 채혈량은 총 16주 동안 500mL입니다. 특히 방문 1회 채혈하는 혈액량이 1회 500mL(남성은 연 5회, 여성은 3회 허용)로 일반 헌혈에 비해 상대적으로 적기 때문에 부작용이 예상되지 않는다.

출판 정책 AstraZeneca는 각각 최소 30일 및 7일 전에 제출하기 전에 의도한 모든 출판물 및 초록을 제공합니다. AstraZeneca는 연구와 관련하여 계획된 출판물 또는 초록의 표현을 변경하도록 제안할 수 있습니다. 및/또는 결과. 스폰서-조사자는 현지 규제 요구 사항이 달리 지정하지 않는 한 그러한 변경 사항을 구현할 의무가 없습니다.

데이터는 관련 국내 및 국제 과학 회의에서 발표되고 동료 검토 저널에 게시됩니다.