Dapagliflotsiinin renoprotektiiviset vaikutukset tyypin 2 diabeteksessa (RED)

Tutkimussuunnitelma Vaihe 4, yksikeskus, satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, vertailulääkityskontrolloitu, rinnakkaisryhmä, mekaaninen interventiokoe, jolla arvioitiin 12 viikon hoidon vaikutus natrium-glukoosiin kytketyillä kuljettajilla (SGLT)-2:n estäjillä dapagliflotsiinilla verrattuna sulfonyyliurea (SU) johdannainen gliklatsidi munuaisten fysiologiaan ja biomarkkereihin metformiinilla hoidetuilla potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes (T2DM)

Rekrytointi Koehenkilöt rekrytoivat tähän tutkimukseen osallistuvat tutkijalääkärit käyttäen menetelmiä, jotka ovat vakiintuneita kaikissa ihmistutkimuksissa Diabeteskeskuksessa, Vrije Universiteitissä (VU) University Medical Centerissä (VUMC), mainoksilla, Diabeteskeskuksen tietokannan avulla. Diabeteskeskuksen verkkosivuilla.

Seulonta ja kelpoisuus Laajojen suullisten ja kirjallisten tietojen antamisen jälkeen koehenkilöiltä hankitaan kirjallinen tietoinen suostumuslomake ennen seulontaa. Seulontamenettely sisältää kattavan sairaushistorian, täydellisen fyysisen tutkimuksen, verianalyysin, virtsan seulonnan ja 12-kytkentäisen EKG:n. Virtsan jälkeinen jäännösvirtsan tilavuus määritetään ultraäänirakon skannauksella. Osallistumisen jälkeen osallistujat ilmoittautuvat 4 viikon sisäänajojaksolle tutkimusvaikutusten huomioon ottamiseksi.

Lähtötilanteen arvioinnit Seitsemän päivää ennen tätä käyntiä koehenkilöiden tulee noudattaa "normaalin suolan" (9 - 12 grammaa tai 150 - 200 mmol päivässä) ja proteiinin (1,5 - 2,0 g/kg päivässä) ruokavaliota minimoimiseksi. vaihtelu munuaisten fysiologiassa, joka johtuu suolan ja proteiinin saannista. Osallistujat pidättäytyvät alkoholista (24 tuntia), kofeiinista (12 tuntia) ja nikotiinista (12 tuntia) ja raskaasta harjoituksesta ennen vierailuja ja niiden aikana 2. Päivää ennen testipäivää koehenkilöt keräävät 24 tunnin virtsan.

Yön paaston jälkeen osallistujia neuvotaan juomaan 500 ml vettä, mutta lykkäämään aamulla annettavaa lääkitystä (metformiinia lukuun ottamatta) tutkimuspäivän loppuun asti. Kun tutkittavan henkilön historia, nykyinen paino ja verenpaine on otettu, molempiin käsivarsiin asetetaan suonensisäiset katetrit, minkä jälkeen veri ja virtsa kerätään. Tämän jälkeen yhdistetty munuais- ja puristinprotokolla alkaa.

Turvallisuus ja siedettävyys: Puhelinneuvonta ja seuranta Osallistujilta kysytään haittatapahtumien esiintymistä ja tutkitaan tutkimuslääkkeiden saanti. Lisäksi otetaan lähihistoria, tehdään fyysinen tutkimus/antropometriset mittaukset ja kerätään veri- ja virtsanäytteitä.

Tutkimusmenettelyt Munuaisprotokolla Tämän protokollan aikana suoritetaan yhdistetty inuliini/paraaminohippuraatti (PAH) -puhdistustekniikka glomerulusten suodatusnopeuden (GFR, ml/min) ja tehokkaan munuaisplasman virtauksen (ERPF, ml/min) tutkimiseksi. Putkien toiminnan tutkimiseksi virtsasta mitataan natriumia, kaliumia, kloridia, kalsiumia, magnesiumia, fosfaattia, ureaa ja glukoosia (mmol). Lisäksi määritetään virtsan osmolaliteetti. Lisäksi virtsasta mitataan munuaisvaurion biomarkkereita (virtsan albumiinin eritys (UAE), neutrofiiligelatinaasiin liittyvä lipokaliini (NGAL) ja munuaisvauriomolekyyli-1 (KIM-1)

Clamp-protokolla Suoritetaan yhdistetty hyperinsulinemis-euglykeeminen ja hyperglykeeminen puristin. Euglykeemisen puristimen aikana insuliinia infusoidaan 40 mikroyksikköä/neliömetri.minuutti (mU/m2.min) ja glukoosi pidetään 5 mmol/l:ssa vaihtelevalla 20 % glukoosi-infuusiolla. Tämä tekniikka mahdollistaa munuaismittaukset normoglykemian aikana kaikilla osallistujilla. Kolmen tunnin insuliini-infuusion ja tunnin tauon jälkeen eksogeenisen insuliinin poistumiseen infusoidaan glukoosia, jotta saavutetaan 15 mmol/l:n plasmapitoisuus. Tässä asiassa voidaan tehdä munuaistestejä stabiilissa hyperglykemiassa. Euglykeemisestä puristimesta insuliiniherkkyys määritetään infusoidun glukoosimäärän perusteella (M-arvo). Verta varastoidaan hyperglykemian aikana, jotta voidaan saada mittauksia beetasolujen toiminnasta, mukaan lukien 1. vaiheen insuliinin eritys, 2. vaiheen insuliinin eritys ja arginiinin aiheuttama insuliinin eritys.

(sydän)verisuonimittaukset >5 minuutin sopeutumisjakson jälkeen verenpaine mitataan kolme kertaa ei-dominoivasta käsivarresta automaattisella oskillometrisellä laitteella (Dinamap®, General Electric (GE) Healthcare). Systeeminen hemodynamiikka mitataan automatisoidulla lyönnistä lyöntiin verenpaineen ja EKG:n tallennusmonitorilla (Nexfin®, BMEYE, Amsterdam, Alankomaat). Kehon koostumus arvioidaan bioimpedanssianalyysillä käyttämällä tetrapolaarista Soft Tissue Analyzer® -laitetta (STA, Akern, Firenze, Italia). Mikrovaskulaarinen toiminta mitataan kynsipoimu ihon kapillaaritiheydellä keskisormesta, ja ihon verenkiertoa mitataan laser-doppler-anturin avulla. Applanaatiotonometria SphygmoCor®-järjestelmällä (Atcor Medical, West Ryde, Australia) suoritetaan valtimoiden jäykkyyden muuttujien mittaamiseksi ei-dominoivan käsivarren säteittäisvaltimossa.

Ulostetutkimukset Jokainen osallistuja ottaa ulostenäytteen ennen perustutkimuksia ja kerran ennen pitkäaikaista seurantaa. Kotona yksi ulostenäyte on säilytettävä huoneenlämmössä ja yksi pakastimessa ja CRU:lle saapuessaan ulosteet säilytetään -20⁰C:ssa ja -80⁰C:ssa.

TURVALLISUUS (RAPORTOINTI) ICH-GCP:n ohjeiden, eurooppalaisen kliinisistä tutkimuksista annetun direktiivin (2001/20/EY) ja paikallisten määräysten mukaisesti tutkija ilmoittaa koehenkilöille ja arvioinnin suorittavalle eettiselle arviointilautakunnalle (ERB), jos jotain tapahtuu, jonka perusteella näyttää siltä, ​​että osallistumisen haitat voivat olla huomattavasti suurempia kuin mitä tutkimusehdotuksessa ennakoitiin.

Raportointi Tutkija on vastuussa SAE:n ja epäiltyjen vakavien haittavaikutusten raportoinnista akkreditoidulle ERB:lle. Tämä tehdään 15 päivän kuluessa ensimmäisen tiedon saamisesta käyttämällä määritettyä verkkoportaalia ("ToetsingOnline"), mikä johtaa automaattisesti asianomaisille kansallisille terveysviranomaisille ilmoittamiseen. Kuolemaan johtavien tai hengenvaarallisten SAE- ja epäiltyjen vakavien haittavaikutusten osalta tämä aika on 7 päivää alustavalle raportille ("nopeutettu") ja vielä 8 päivää raportin valmistumiseen.

Asianomaiselle lääkeyhtiölle (AstraZeneca) ilmoitetaan kaikista SAE-tapauksista, raskaudesta, kliinisesti merkityksellisistä yliannostuksista ja erityistä kiinnostavista haittatapahtumista (AESI), jos sellaisia ​​on.

Seuranta GCP:n edellyttämä seurantamenettely suoritetaan kliinisen tutkimuksen etenemisen valvomiseksi ja sen varmistamiseksi, että se suoritetaan, kirjataan ja raportoidaan protokollan, vakiotoimintamenettelyjen (SOP), GCP:n ja sovellettavien säännösten mukaisesti. vaatimukset.

Tilastollinen analyysisuunnitelma Kaikki hoitojen välisten erojen testit suoritetaan kaksipuolisella merkitsevyystasolla <0,05. Jos tietoja puuttuu, käytetään moninkertaista imputointitekniikkaa ja sitä verrataan täydelliseen tapausanalyysiin. Tehokkuusanalyysipopulaatio perustuu protokollakohtaiseen (PP) -periaatteeseen - eli kaikkiin koehenkilöihin, jotka suorittivat koko hoitojakson käyttämällä hoitoa alun perin määrätyllä tavalla. Turvallisuusanalyysi tehdään kaikille potilaille, jotka ovat saaneet yhden tai useamman annoksen tutkimuslääkettä.

Kahden tutkimushaaran vaikutusten vertaamiseksi tutkijat suorittavat t-testejä ja/tai monimuuttujia lineaarisia regressiomalleja. Jälkimmäinen tekniikka antaa meille mahdollisuuden käyttää jatkuvia tulosmuuttujia ja sekä jatkuvia että dikotomisia riippumattomia muuttujia. Kiinnostava tehokkuuden päätepiste lisätään malliin riippuvaisena muuttujana.

Ensisijaiset tulokset ovat tärkeimmät tulokset testattaessa hypoteesia, että SGLT-2-estäjä dapagliflotsiini verrattuna SU-gliklatsidiin parantaa munuaisten hemodynamiikkaa. Toissijaisten/tutkivien päätepisteiden suuri määrä voi mahdollisesti oikeuttaa korjausten käytön useissa testeissä. Kuitenkin yhä enemmän keskustellaan siitä, pitäisikö tämä tehdä, koska tyypin 2 virheiden riski kasvaa, mikä saattaa johtaa mahdollisten hyödyllisten havaintojen ennenaikaiseen hylkäämiseen. Kuten äskettäin huomautettiin, hypoteesia luovassa tutkimuksessa - kuten nykyisessä tutkimuksessa - useiden tulosten korjaaminen voi olla haitallista. Lopullinen päätös tehdään yksityiskohtaisessa tilastoanalyysisuunnitelmassa (SAP) ennen analyysin suorittamista.

13. EETTIIKKA Koe suoritetaan Helsingin julistuksen (64th World Medical Association (WMA) yleiskokous, Fortaleza, Brasilia, lokakuu 2013) mukaisesti biolääketieteellisestä tutkimuksesta, jossa on mukana ihmisiä, ja ICH-GCP:n mukaisesti. Tutkija varmistaa, että kaikki institutionaalisen ERB-arvioinnin näkökohdat suoritetaan voimassa olevien institutionaalisten, paikallisten ja kansallisten määräysten mukaisesti.

Tutkimuslääkitys Osallistujat satunnaistetaan 12 viikon hoitoon kahdella eri aktiivisella tutkimusaineella. Näin ollen hoidon allokaatiosta riippumatta hyödyllisiä vaikutuksia voidaan odottaa, koska sekä SGLT-2:n estäjät että SU-johdannaiset parantavat glukoositasapainoa. Molemmat tutkimuslääkkeet on hyväksytty T2DM-potilaiden verensokeria alentavaan hoitoon, ja tällä hetkellä saatavilla olevien tietojen perusteella niitä pidetään turvallisina. Lisäksi SGLT-2-estäjät voivat yleensä alentaa verenpainetta ja painoa gliklatsidiin verrattuna.

Dapagliflotsiinin yleisimmät sivuvaikutukset ovat hypoglykemia (etenkin, kun sitä käytetään yhdessä SU-johdannaisen tai insuliinin kanssa) ja sukuelinten mykoottiset ja virtsatieinfektiot. Gliklatsidilla hypoglykemia ja näön hämärtyminen hoidon aloitusvaiheessa (johtuen verensokeritasojen muutoksista) ovat yleisimpiä sivuvaikutuksia. Kuten kaikissa lääkeinterventiotutkimuksissa, tässä tutkimuksessa tutkijat seuraavat tarkasti potilaiden haittavaikutuksia lääkkeiden ja tutkimustapahtumien varalta seurantakäynnin aikana ja puhelimitse GCP:n mukaisesti. Osallistujat voivat ottaa yhteyttä tutkimushenkilökuntaan 24 tuntia vuorokaudessa.

Turvallisuusasiat Opintokokeiden/testien katsotaan olevan turvallisia. Siihen ei liity invasiivisia toimenpiteitä (lukuun ottamatta suonensisäisiä perifeerisiä katetria). Tutkimustestien aikana kaksi "diagnostista ainetta" (ts. inuliini ja PAH) on annettava; molemmat aineet ovat inerttejä eikä niillä ole sivuvaikutuksia. Otetun veren kokonaismäärä on 500 ml yhteensä 16 viikon aikana. Haittavaikutuksia ei ole odotettavissa, koska käyntiä kohden otettu veritilavuus on suhteellisen pieni, varsinkin tavalliseen verenluovutukseen verrattuna, 500 ml luovutusta kohden (ja se on sallittu 5 kertaa vuodessa miehille ja 3 kertaa naisille).

Julkaisupolitiikka AstraZeneca toimitetaan kaikkien suunniteltujen julkaisujen ja tiivistelmien yhteydessä vähintään 30 ja 7 päivää ennen toimittamista. AstraZeneca voi tehdä ehdotuksia minkä tahansa suunnitellun julkaisun tai abstraktin sanamuodon muuttamiseksi tutkimukseen liittyen. ja/tai tulokset. Toimeksiantaja-tutkija ei ole velvollinen toteuttamaan tällaisia ​​muutoksia, elleivät paikalliset säännökset toisin määrää.

Tiedot esitellään asiaankuuluvissa kansallisissa ja kansainvälisissä tieteellisissä kokouksissa ja julkaistaan ​​vertaisarvioiduissa julkaisuissa.