Effets rénoprotecteurs de la dapagliflozine dans le diabète de type 2 (RED)

Conception de l'étude Un essai d'intervention mécaniste de phase 4, monocentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par comparateur, en groupes parallèles pour évaluer l'effet d'un traitement de 12 semaines avec la dapagliflozine, un inhibiteur des transporteurs liés au sodium-glucose (SGLT)-2 par rapport à la gliclazide dérivé de sulfonylurée (SU) sur la physiologie rénale et les biomarqueurs chez les patients traités par la metformine atteints de diabète sucré de type 2 (T2DM)

Recrutement Les sujets seront recrutés par des médecins chercheurs impliqués dans cet essai en utilisant des méthodes établies pour toutes les études sur l'homme au Centre du diabète, Vrije Universiteit (VU) University Medical Center (VUMC), via des publicités, l'utilisation d'une base de données du Diabetes Center, via le site Web du Centre du diabète.

Dépistage et éligibilité Après avoir donné des informations orales et écrites détaillées, un formulaire de consentement éclairé écrit sera obtenu des sujets avant le dépistage. La procédure de dépistage consistera à obtenir des antécédents médicaux détaillés, un examen physique complet, une analyse de sang, un dépistage d'urine et un électrocardiogramme (ECG) à 12 dérivations. Le volume d'urine résiduelle post-mictionnelle sera déterminé par échographie vésicale. Après l'inclusion, les participants s'inscriront à une période de rodage de 4 semaines pour permettre les effets de l'étude.

Évaluations de base Sept jours avant cette visite, les sujets suivront un régime « normal en sel » (9 à 12 grammes ou 150 à 200 mmol par jour) et protéiné (1,5 à 2,0 g/kg par jour), afin de minimiser variation de la physiologie rénale due à l'apport en sel et en protéines. Les participants s'abstiendront d'alcool (24 heures), de caféine (12 heures) et de nicotine (12 heures) et d'exercice physique intense avant et pendant les visites 2. Un jour avant le jour du test, les sujets recueilleront l'urine de 24 heures.

Après un jeûne nocturne, les participants seront invités à boire 500 ml d'eau, mais à retarder tous les médicaments du matin (à l'exception de la metformine) jusqu'à la fin de la journée d'examen. Après avoir pris les antécédents des sujets, leur poids actuel et leur tension artérielle, des cathéters intraveineux seront placés dans les deux avant-bras, après quoi le sang et l'urine seront collectés. Ensuite, le protocole combiné rénal et clamp commencera.

Sécurité et tolérabilité : Consultation téléphonique et suivi Les participants seront interrogés sur la survenue d'événements indésirables et la prise de médicaments à l'étude sera vérifiée. De plus, des antécédents récents seront relevés, un examen physique/des mesures anthropométriques seront effectués et des échantillons de sang et d'urine seront prélevés.

Procédures de l'étude Protocole rénal Au cours de ce protocole, une technique de clairance combinée inuline/para-aminohippurate (PAH) sera réalisée pour examiner respectivement le débit de filtration glomérulaire (DFG, ml/min) et le débit plasmatique rénal effectif (ERPF, ml/min). Afin d'examiner la fonction tubulaire, le sodium, le potassium, le chlorure, le calcium, le magnésium, le phosphate, l'urée et le glucose seront mesurés dans l'urine (mmol). De plus, l'osmolalité de l'urine sera déterminée. De plus, des biomarqueurs de lésions rénales (excrétion d'albumine urinaire (UAE), lipocaline associée à la gélatinase des neutrophiles (NGAL) et Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1) seront mesurés dans l'urine

Protocole de clampage Un clampage combiné hyperinsulinémique-euglycémique et hyperglycémique sera réalisé. Pendant le clamp euglycémique, l'insuline sera perfusée à 40 microunités/mètre carré.minute (mU/m2.min) et le glucose sera maintenu à 5 mmol/l par perfusion variable de glucose à 20 %. Cette technique permet des mesures rénales pendant la normoglycémie chez tous les participants. Après 3 heures de perfusion d'insuline et une période de repos d'une heure pour éliminer l'insuline exogène, le glucose sera perfusé afin d'atteindre une concentration plasmatique de 15 mmol/l. Dans ce domaine, des tests rénaux peuvent être réalisés sous hyperglycémie stable. À partir du clamp euglycémique, la sensibilité à l'insuline sera déterminée à partir de la quantité de glucose perfusée (valeur M). Le sang sera stocké pendant l'hyperglycémie afin de pouvoir obtenir des mesures de la fonction des cellules bêta, y compris la sécrétion d'insuline de 1ère phase, la sécrétion d'insuline de 2ème phase et la sécrétion d'insuline induite par l'arginine.

Mesures (cardio)vasculaires Après une période d'acclimatation > 5 minutes, la pression artérielle sera mesurée trois fois sur le bras non dominant, avec un appareil oscillométrique automatique (Dinamap®, General Electric (GE) Healthcare). L'hémodynamique systémique sera mesurée par un moniteur d'enregistrement automatique de la pression artérielle et de l'ECG battement par battement (Nexfin®, BMEYE, Amsterdam, Pays-Bas). La composition corporelle sera évaluée par une analyse de bioimpédance à l'aide d'un analyseur de tissus mous tétrapolaire® (STA, Akern, Florence, Italie). La fonction microvasculaire sera mesurée par la densité capillaire cutanée du pli de l'ongle sur le majeur, et le flux sanguin cutané sera mesuré à l'aide d'une sonde laser Doppler. Une tonométrie par aplanation utilisant le système SphygmoCor® (Atcor Medical, West Ryde, Australie) sera réalisée pour mesurer les variables de la rigidité artérielle au niveau de l'artère radiale du bras non dominant.

Examens fécaux Chaque participant prélèvera un échantillon de selles avant les tests de base et une fois avant les tests de suivi à long terme. À la maison, un échantillon de matières fécales doit être conservé à température ambiante et un autre au congélateur et une fois arrivé au CRU, les matières fécales seront conservées à -20⁰C et -80⁰C, respectivement.

SÉCURITÉ (Rapport) Conformément aux directives de l'ICH-GCP, à la directive européenne sur les essais cliniques (2001/20/CE) et aux réglementations locales, l'investigateur informera les sujets et le comité d'examen éthique (ERB) si quelque chose se produit, sur la base de laquelle il apparaît que les inconvénients de la participation peuvent être significativement plus importants que ce qui était prévu dans la proposition de recherche.

Rapports L'enquêteur sera chargé de signaler les SAE et les SUSAR à l'ERB accrédité. Cela se fera dans les 15 jours suivant la première connaissance, en utilisant le portail Web spécifié ("ToetsingOnline"), ce qui conduit automatiquement à informer les autorités sanitaires nationales respectives. Pour les SAE et les SUSAR mortels ou mettant la vie en danger, ce délai sera de 7 jours pour un rapport préliminaire ("accéléré") avec 8 jours supplémentaires pour l'achèvement du rapport.

La société pharmaceutique concernée (AstraZeneca) sera informée de tous les EIG, grossesses, surdosages cliniquement pertinents et événements indésirables d'intérêt particulier (AESI), le cas échéant.

Surveillance Comme l'exigent les BPC, une procédure de surveillance sera effectuée afin de superviser la progression de l'essai clinique et de s'assurer qu'il est mené, enregistré et rapporté conformément au protocole, aux procédures opérationnelles standard (SOP), aux BPC et aux réglementations applicables. exigences.

Plan d'analyse statistique Tous les tests de différences entre les traitements seront effectués à un niveau de signification bilatéral de <0,05. En cas de données manquantes, une technique d'imputation multiple sera appliquée et comparée à une analyse de cas complète. La population d'analyse d'efficacité sera basée sur le principe per protocole (PP) - c'est-à-dire tous les sujets qui ont terminé toute la période de traitement en utilisant le traitement initialement attribué. Une analyse de sécurité sera effectuée chez tous les patients ayant reçu une ou plusieurs doses du médicament à l'étude.

Afin de comparer les effets entre les deux bras de l'étude, les enquêteurs effectueront des tests t et/ou des modèles de régression linéaire multivariable. Cette dernière technique nous permet d'utiliser des variables de résultats continues et des variables indépendantes continues et dichotomiques. Le paramètre d'efficacité d'intérêt sera ajouté au modèle en tant que variable dépendante.

Nos critères de jugement principaux seront les résultats les plus importants pour tester l'hypothèse selon laquelle la dapagliflozine, un inhibiteur du SGLT-2, par rapport au gliclazide SU, entraîne une amélioration de l'hémodynamique rénale. La grande quantité de paramètres secondaires/exploratoires justifie potentiellement l'utilisation de corrections pour plusieurs tests. Cependant, il y a un débat croissant sur la question de savoir si cela devrait être fait, en raison du risque accru d'erreurs de type 2 qui pourraient conduire à rejeter prématurément des observations potentiellement utiles. Comme nous l'avons récemment souligné, dans une étude génératrice d'hypothèses - telle que l'étude actuelle - la correction de résultats multiples peut être préjudiciable. Une décision finale sera prise dans le plan d'analyse statistique détaillé (PAS) avant la réalisation de l'analyse.

13. ÉTHIQUE L'essai sera mené conformément à la Déclaration d'Helsinki (64e Assemblée générale de l'Association médicale mondiale (AMM), Fortaleza, Brésil, octobre 2013) pour la recherche biomédicale impliquant des sujets humains et conformément à l'ICH-GCP. L'investigateur s'assurera que tous les aspects de l'examen institutionnel de l'ERB sont menés conformément aux réglementations institutionnelles, locales et nationales en vigueur.

Médicament de l'étude Les participants seront randomisés pour un traitement de 12 semaines avec deux agents actifs différents de l'étude. Par conséquent, indépendamment de l'attribution du traitement, des effets bénéfiques peuvent être attendus, car les inhibiteurs du SGLT-2 et les dérivés du SU améliorent le contrôle glycémique. Les deux médicaments à l'étude ont été approuvés pour le traitement hypoglycémiant chez les patients atteints de DT2 et, sur la base des données actuellement disponibles, sont considérés comme sûrs. De plus, les inhibiteurs du SGLT-2 en général peuvent diminuer la tension artérielle et le poids corporel par rapport au gliclazide.

Les effets secondaires les plus fréquents de la dapagliflozine sont l'hypoglycémie (en particulier lorsqu'elle est utilisée en association avec un dérivé de SU ou l'insuline) et les mycoses génitales et les infections des voies urinaires. Pour le gliclazide, l'hypoglycémie et une vision floue dans la phase d'initiation du traitement (dues à des modifications de la glycémie) sont les effets indésirables les plus fréquents. Comme dans tous les essais d'intervention médicamenteuse, dans cette étude, les enquêteurs surveilleront de près les patients pour détecter les événements indésirables liés au médicament et à l'étude lors de la visite de suivi et par consultation téléphonique conformément aux BPC. Les participants peuvent contacter le personnel de recherche 24 heures sur 24.

Problèmes de sécurité Les examens/tests de l'étude sont considérés comme sûrs. Aucune procédure invasive (en dehors des cathéters périphériques intraveineux) n'est impliquée. Au cours des tests d'étude, deux « agents de diagnostic » (c'est-à-dire inuline et HAP) doivent être administrés ; les deux agents sont inertes et n'ont pas d'effets secondaires. La quantité totale de sang prélevé sera de 500 ml pendant une période totale de 16 semaines. Les effets secondaires ne sont pas attendus car le volume de sang prélevé par visite est relativement faible, surtout en comparaison avec un don de sang régulier, avec 500 ml par don (et est autorisé 5 fois par an pour les hommes et 3 fois pour les femmes).

Politique de publication AstraZeneca recevra toutes les publications et tous les résumés prévus, avant la soumission au moins 30 jours et 7 jours, respectivement, AstraZeneca peut faire des suggestions pour modifier le libellé de toute publication ou résumé prévu en relation avec l'étude et/ou les résultats. Le promoteur-investigateur n'a aucune obligation de mettre en œuvre de tels changements, sauf si les exigences réglementaires locales en disposent autrement.

Les données seront présentées lors de réunions scientifiques nationales et internationales pertinentes et publiées dans des revues à comité de lecture.