Efectos renoprotectores de la dapagliflozina en la diabetes tipo 2 (RED)

Diseño del estudio Un ensayo de intervención mecanicista de fase 4, monocéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con comparador, de grupos paralelos para evaluar el efecto del tratamiento de 12 semanas con el inhibidor de los transportadores ligados a sodio-glucosa (SGLT)-2 dapagliflozina versus el derivado de sulfonilurea (SU) gliclazida en fisiología renal y biomarcadores en pacientes tratados con metformina con diabetes mellitus tipo 2 (T2DM)

Reclutamiento Los sujetos serán reclutados por médicos investigadores involucrados en este ensayo utilizando métodos que son práctica establecida para todos los estudios en humanos en el Centro de Diabetes, Vrije Universiteit (VU) Centro Médico Universitario (VUMC), a través de anuncios, uso de una base de datos del Centro de Diabetes, a través de el sitio web del Centro de Diabetes.

Cribado y elegibilidad Después de proporcionar una amplia información oral y escrita, se obtendrá un formulario de consentimiento informado por escrito de los sujetos antes del cribado. El procedimiento de selección consistirá en la obtención de una extensa historia clínica, un examen físico completo, análisis de sangre, análisis de orina y un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones. El volumen de orina residual posmiccional se determinará mediante exploración ultrasónica de la vejiga. Después de la inclusión, los participantes se inscribirán en un período de prueba de 4 semanas para permitir los efectos del estudio.

Evaluaciones de referencia Siete días antes de esta visita, los sujetos seguirán una dieta de "sal normal" (9 - 12 gramos o 150 - 200 mmol por día) y proteínas (1,5 - 2,0 g/kg por día), para minimizar variación en la fisiología renal debido a la ingesta de sal y proteínas. Los participantes se abstendrán de alcohol (24 horas), cafeína (12 horas) y nicotina (12 horas) y ejercicio intenso antes y durante las visitas 2. Un día antes del día de la prueba, los sujetos recolectarán orina de 24 horas.

Después de un ayuno nocturno, se indicará a los participantes que beban 500 ml de agua, pero que retrasen todos los medicamentos de la mañana (aparte de la metformina) hasta el final del día del examen. Después de tomar la historia de los sujetos, el peso actual y la presión arterial, se colocarán catéteres intravenosos en ambos antebrazos, luego de lo cual se recolectará sangre y orina. Acto seguido se iniciará el protocolo combinado renal y de pinzamiento.

Seguridad y tolerabilidad: Consulta telefónica y seguimiento Se preguntará a los participantes sobre la aparición de eventos adversos y se comprobará la ingesta de los fármacos del estudio. Además, se tomará la historia reciente, se realizarán exámenes físicos/mediciones antropométricas y se recolectarán muestras de sangre y orina.

Procedimientos del estudio Protocolo renal Durante este protocolo se realizará una técnica de depuración combinada de inulina/paraaminohipurato (PAH) para examinar la tasa de filtración glomerular (TFG, ml/min) y el flujo plasmático renal efectivo (ERPF, ml/min) respectivamente. Para examinar la función tubular, se medirán en la orina (mmol) el sodio, el potasio, el cloruro, el calcio, el magnesio, el fosfato, la urea y la glucosa. Además, se determinará la osmolalidad de la orina. Además, los biomarcadores de daño renal (excreción de albúmina urinaria (EAU), lipocalina asociada a gelatinasa de neutrófilos (NGAL) y molécula de daño renal-1 (KIM-1) se medirán en la orina

Protocolo de pinzamiento Se realizará un pinzamiento combinado hiperinsulinémico-euglucémico e hiperglucémico. Durante el pinzamiento euglucémico, se infundirá insulina a 40 microunidades/metro cuadrado.minuto (mU/m2.min) y la glucosa se mantendrá a 5 mmol/l mediante una infusión variable de glucosa al 20%. Esta técnica permite mediciones renales durante la normoglucemia en todos los participantes. Después de 3 horas de infusión de insulina y un período de descanso de una hora para que se elimine la insulina exógena, se infundirá glucosa para alcanzar una concentración plasmática de 15 mmol/l. En este sentido, las pruebas renales se pueden realizar en condiciones de hiperglucemia estable. A partir de la pinza euglucémica, la sensibilidad a la insulina se determinará a partir de la cantidad de glucosa infundida (valor M). La sangre se almacenará durante la hiperglucemia para poder obtener medidas de la función de las células beta, incluida la secreción de insulina en la primera fase, la secreción de insulina en la segunda fase y la secreción de insulina inducida por arginina.

Medidas (cardio)vasculares Después de un período de aclimatación de >5 minutos, se medirá la presión arterial tres veces en el brazo no dominante, con un dispositivo oscilométrico automático (Dinamap®, General Electric (GE) Healthcare). La hemodinámica sistémica se medirá mediante un monitor de registro de ECG y presión arterial latido a latido automatizado (Nexfin®, BMEYE, Ámsterdam, Países Bajos). La composición corporal se evaluará mediante un análisis de bioimpedancia utilizando tetrapolar Soft Tissue Analyzer® (STA, Akern, Florencia, Italia). La función microvascular se medirá mediante la densidad capilar de la piel del pliegue ungueal en el dedo medio, y el flujo sanguíneo de la piel se medirá mediante una sonda láser Doppler. Se realizará tonometría de aplanamiento utilizando el sistema SphygmoCor® (Atcor Medical, West Ryde, Australia) para medir variables de rigidez arterial en la arteria radial del brazo no dominante.

Exámenes fecales Cada participante recolectará una muestra de heces antes de las pruebas de referencia y una vez antes de las pruebas de seguimiento a largo plazo. En casa, se debe almacenar una muestra de heces a temperatura ambiente y otra en el congelador y cuando lleguen a la CRU, las heces se almacenarán a -20⁰C y -80⁰C, respectivamente.

SEGURIDAD (INFORME) De acuerdo con las pautas de ICH-GCP, la Directiva Europea de Ensayos Clínicos (2001/20/EC) y las regulaciones locales, el investigador informará a los sujetos y al Comité de Revisión Ética (ERB) si ocurre algo. en base a lo cual parece que las desventajas de la participación pueden ser significativamente mayores de lo previsto en la propuesta de investigación.

Informes El investigador será responsable de informar los SAE y SUSAR al ERB acreditado. Esto se hará dentro de los 15 días posteriores al primer conocimiento, utilizando el portal web especificado ('ToetsingOnline'), lo que lleva automáticamente a informar a las autoridades sanitarias nacionales respectivas. Para SAE y SUSAR fatales o que amenacen la vida, este plazo será de 7 días para un informe preliminar ('acelerado') con otros 8 días para completar el informe.

La compañía farmacéutica involucrada (AstraZeneca) será notificada de todos los SAE, embarazo, sobredosis clínicamente relevantes y eventos adversos de especial interés (AESI), si los hubiere.

Monitoreo Tal como lo requiere GCP, se realizará un procedimiento de monitoreo para supervisar el progreso del ensayo clínico y garantizar que se lleve a cabo, se registre y se informe de acuerdo con el protocolo, los procedimientos operativos estándar (SOP), GCP y las normas reglamentarias aplicables. requisitos

Plan de análisis estadístico Todas las pruebas de diferencias entre tratamientos se realizarán a un nivel de significación bilateral de <0,05. En caso de falta de datos, se aplicará una técnica de imputación múltiple y se comparará con el análisis de caso completo. La población del análisis de eficacia se basará en el principio por protocolo (PP), es decir, todos los sujetos que completaron todo el período de tratamiento utilizando el tratamiento asignado originalmente. Se realizará un análisis de seguridad en todos los pacientes que recibieron una o más dosis del medicamento del estudio.

Para comparar los efectos entre los dos brazos del estudio, los investigadores realizarán pruebas t y/o modelos de regresión lineal multivariable. La última técnica nos permite utilizar variables de resultado continuas y variables independientes tanto continuas como dicotómicas. El criterio de valoración de eficacia de interés se agregará al modelo como variable dependiente.

Nuestros resultados primarios serán los resultados más importantes para probar la hipótesis de que el inhibidor de SGLT-2 dapagliflozina versus SU gliclazida causa una mejoría en la hemodinámica renal. La gran cantidad de criterios de valoración secundarios/exploratorios justifica potencialmente el uso de correcciones para múltiples pruebas. Sin embargo, existe un debate cada vez mayor sobre si esto debe hacerse, debido al mayor riesgo de errores de tipo 2 que podrían conducir a descartar prematuramente observaciones potencialmente útiles. Como se señaló recientemente, en un estudio generador de hipótesis, como el estudio actual, la corrección de múltiples resultados puede ser perjudicial. Se tomará una decisión final en el Plan de Análisis Estadístico (SAP) detallado antes de la realización del análisis.

13. ÉTICA El ensayo se llevará a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki (64.ª Asamblea General de la Asociación Médica Mundial (AMM), Fortaleza, Brasil, octubre de 2013) para la investigación biomédica en seres humanos y de acuerdo con ICH-GCP. El investigador se asegurará de que todos los aspectos de la revisión institucional del ERB se realicen de acuerdo con las reglamentaciones institucionales, locales y nacionales vigentes.

Medicamento del estudio Los participantes serán asignados aleatoriamente a un tratamiento de 12 semanas con dos agentes activos del estudio diferentes. En consecuencia, independientemente de la asignación del tratamiento, se pueden esperar efectos beneficiosos, ya que tanto los inhibidores de SGLT-2 como los derivados de SU mejoran el control glucémico. Ambos medicamentos del estudio han sido aprobados para el tratamiento de reducción de glucosa en sangre en pacientes con DM2 y, según los datos disponibles actualmente, se consideran seguros. Además, los inhibidores de SGLT-2 en general pueden disminuir la presión arterial y el peso corporal en comparación con la gliclazida.

Los efectos secundarios más comunes de la dapagliflozina son la hipoglucemia (especialmente cuando se usa en combinación con un derivado de la SU o insulina) y las infecciones genitales micóticas y del tracto urinario. Para la gliclazida, la hipoglucemia y la visión borrosa en la fase de inicio del tratamiento (debido a cambios en los niveles de glucosa en sangre) son los efectos secundarios más comunes. Como en todos los ensayos de intervención farmacológica, en este estudio, los investigadores controlarán de cerca a los pacientes en busca de eventos adversos del estudio y del fármaco durante la visita de seguimiento y por consulta telefónica de acuerdo con las BPC. Los participantes pueden contactar con el personal de investigación las 24 horas del día.

Cuestiones de seguridad Los exámenes/pruebas del estudio se consideran seguros. No se involucran procedimientos invasivos (aparte de los catéteres intravenosos periféricos). Durante las pruebas del estudio, dos 'agentes de diagnóstico' (es decir, inulina y PAH) necesitan ser administrados; ambos agentes son inertes y no tienen efectos secundarios. La cantidad total de sangre extraída será de 500 mL durante un período total de 16 semanas. No se esperan efectos secundarios porque el volumen de sangre extraído por visita es relativamente pequeño, especialmente en comparación con la donación de sangre regular, con 500 ml por donación (y se permite 5 veces al año para hombres y 3 veces para mujeres).

Política de publicación Se proporcionará a AstraZeneca todas las publicaciones y resúmenes previstos, antes del envío al menos 30 días y 7 días, respectivamente, AstraZeneca puede hacer sugerencias para cambiar la redacción de cualquier publicación o resumen previsto en relación con el estudio. y/o los resultados. El patrocinador-investigador no tiene la obligación de implementar dichos cambios, a menos que los requisitos reglamentarios locales especifiquen lo contrario.

Los datos se presentarán en reuniones científicas nacionales e internacionales relevantes y se publicarán en revistas revisadas por pares.