낭포성 섬유증에서 포도당 내성에 대한 EnVision CF 다기관 연구

A. 가설 및 구체적인 목표:

낭포성 섬유증 관련 진성 당뇨병(CFRD)은 CF 커뮤니티에서 CF 연구의 상위 10개 우선 순위 중 하나로 확인되었습니다1. CF에서 이상혈당증으로 인한 임상적 감소는 CFRD2 진단 이전에 조기에 시작되어 폐 감소 및 사망률을 증가시킵니다3. 그러나, 현재의 이상혈당증 정의는 비-CF 인구에서 도출되었으며, 불행히도 CFD 및 이상혈당증이 있는 사람들 중 누가 이환율, 사망률 또는 CFRD에 대한 가장 큰 위험을 경험할 것인지를 결정할 방법이 현재 없습니다. 그러나 밀라노의 CF 센터는 경구 포도당 내성 검사(OGTT)에서 측정 가능한 연령 및 성별 종속 변수가 임상 감소의 주요 동인인 β 세포 부전4을 강력하게 예측한다는 사실을 발견했습니다. 우리는 미국 CF 모집단에서 fsOGTT에서 파생된 β 세포 기능 및 인슐린 감수성에 대한 연령 및 성별 의존 참조를 결정하고 이러한 측정과 CF 관련 임상 결과의 관계를 조사하기 위한 다기관 시험을 제안합니다. 베타 세포 기능 저하를 유발할 수 있는 잠재적인 메커니즘을 탐색합니다. 또한, 우리는 현재 세대의 CF 환자와 가장 관련이 있는 모델을 정의하기 위해 낭포성 섬유증 막횡단 전도 조절기(CFTR) 변조기 요법의 새로운 시대에서 이러한 데이터를 수집할 것입니다.

특정 목표 1: EnVision Emerging Leaders가 포함된 4개 센터에서 475명의 비당뇨병 아동 및 CF 성인의 다양한 모집단에서 OGTT 및 OGTT에서 파생된 β 세포 기능 및 인슐린 감수성의 추정치에서 연령 및 성별에 따른 참조 값을 결정합니다. 사이트 PI.

가설: 평균 및 표준 편차 기반 백분위수, fsOGTT 값(포도당, 인슐린, c-펩티드) 및 fsOGTT에서 파생된 베타 세포 기능 추정치(포도당에 대한 베타 세포 민감도, 경구 포도당 인슐린 민감도)가 있는 표준 성장 차트와 매우 유사합니다. )는 4개의 다른 미국 센터에서 CF 환자 전체에 걸쳐 일관되게 연령 및 성별에 따른 연속체를 따라 떨어질 것입니다.

특정 목표 2: OGTT 참조 값과 임상적으로 관련된 결과에 대한 β 세포 기능 및 인슐린 민감도의 추정치 사이의 관계를 결정합니다.

가설: 베타 세포 기능(포도당에 대한 베타 세포 민감도, OGIS)의 추정치와 결합된 인슐린, 포도당 및 C-펩티드의 fsOGTT 파생 값은 임상 상태의 중요한 마커(FEV-1, BMI Z 점수, 지난 12개월 동안의 폐악화 횟수) 연령 및 성별에 따라 다릅니다.

특정 목표 3(탐구적): 이 큰 코호트의 하위 집합에서 추가 측정을 수집하여 정상 범위의 베타 세포 기능(위에서 결정된 대로)과 다음을 포함하여 비정상적인 베타 세포 기능을 유발하는 가능한 메커니즘 사이의 관계를 조명합니다. 베타 세포 기능을 조절하는 호르몬(특히 인크레틴(글루카곤 유사 펩티드-1(GLP-1), 포도당 의존성 인슐린 분비 촉진 폴리펩타이드(GIP))) 및 섬 호르몬(글루카곤, 췌장 폴리펩타이드(PP))의 이상, 카운터의 이상 - 비정상적인 인슐린 분비(카테콜아민 수치)에 대한 조절 및 지속적인 포도당 모니터링에 의해 수집된 자유 생활 포도당 측정. 또한 매우 잘 특성화된 대사 프로필을 가진 475명의 환자로부터 저장된 혈청은 향후 연구 질문에 정보를 제공하는 데 도움이 되는 전례 없는 기회를 제공합니다.

가설 3a: DXA로 평가한 저지방 체질량은 연령 및 성별에 따라 베타 세포 포도당 민감성과 관련이 있습니다.

가설 3b: 섬 호르몬과 인크레틴 분비의 패턴은 연령과 성별에 따라 다르며 β 세포 포도당 민감도는 PP 및 GIP와 상관관계가 있지만 글루카곤 및 GLP-1과는 관련이 없습니다. 가설 3c: 감소된 β 세포 포도당 민감도는 더 높은 반응성 OGTT 동안 부적절한 카테콜아민 및 글루카곤 반응을 동반한 저혈당.

가설 3d: 식별 가능한 CGM 조치(예: 최고 포도당, 소요 시간 >200mg/dl, 표준 편차)는 연령 및 성별에 따라 모델에서 파생된 결과, 특히 β 세포 포도당 민감도와 상관 관계가 있습니다.

B. 배경 및 의의:

낭포성 섬유증 관련 당뇨병(CFRD)은 낭포성 섬유증(CF) 환자의 조기 사망율 증가의 독립적인 원인입니다3. 이 때문에 CF 커뮤니티는 CFRD를 상위 10개 연구 우선순위1로 인정했습니다. 중요한 것은 혈당 대사의 이상(이상혈당증)이 태어날 때부터 CF에 나타날 가능성이 있으며5 CFRD 진단이 이루어지기 몇 년 전에 점점 더 급속한 폐 기능 저하와 건강한 체질량 손실을 유발한다는 것입니다2. 그러나 치료 자체가 추가적인 부담이 될 수 있기 때문에 개인이 어느 시점에서 이상혈당증 치료를 통해 혜택을 받을 수 있는지는 불분명합니다. 또한, 낭포성 섬유증 막횡단 전도도 조절제(CFTR) 조절제의 사용이 증가함에 따라 CFRD 발달 및 진행의 ​​자연사가 바뀔 가능성이 있습니다. 따라서 이상혈당증이 있는 CF 환자가 이상혈당증 및 CFRD로의 진행으로 인한 초과 사망 위험이 가장 큰지 더 잘 이해하는 것이 필수적입니다. CF에서 이상혈당증을 유발하는 주요 결함은 베타 세포6의 비정상적 기능에 따른 부적절한 인슐린 분비입니다. 중요한 것은 베타 세포 기능 장애를 이해하는 것이 CFRD뿐만 아니라 모든 형태의 진성 당뇨병을 해결하는 데 필수적이라는 것입니다. 그러나 베타 세포 기능에 대한 황금 표준 테스트(고혈당 클램프 및 추적자 연구)는 복잡하므로 대규모 연구에서 쉽게 활용되지 않습니다. 이로 인해 더 쉽게 접근할 수 있는 데이터 포인트와 이상적으로는 임상적으로 유용한 데이터 포인트에서 베타 세포 기능을 분석하는 방법을 개발하기 위해 많은 센터에서 광범위한 노력을 기울였습니다. 이탈리아 신경과학 연구소의 Dr. Andrea Mari는 자주 샘플링되는 OGTT에서 베타 세포 기능의 다중 지표를 도출할 수 있는 모델을 개발했으며, 이는 금본위제 고혈당 클램프와 매우 일치합니다. 이것은 특히 OGTT 테스트가 당뇨병 스크리닝을 위해 권장되는 양식인 CF 인구와 관련이 있습니다. Mari 박사의 모델은 정상 피험자7, 제1형 및 제2형 당뇨병 환자, 당뇨병 전증 환자8에서 잘 검증되었으며 클램프 프로토콜이 어렵거나 불가능9. 중요한 것은 이탈리아 밀라노에 있는 CF 센터의 소아 내분비학자인 Alberto Battezzatti 박사는 CFRD에 오랫동안 전념해 온 경력으로 Mari 박사의 모델링을 CF 인구로 확장했습니다. Battezzati 박사는 3시간 OGTT 테스트 동안 측정된 인슐린, 포도당 및 C-펩티드 수치와 CF 대상자의 연령 및 성별 사이에 강력한 관계가 있음을 보여주었습니다4. Battezzati 박사 및 동료들과 협력하여 우리의 목표는 이러한 측정에 대한 정상 범위 또는 본질적으로 베타 세포 기능 장애 및 CFRD로의 최종 진행을 정확하게 예측할 수 있는 CF 환자의 OGTT에 대한 "성장 차트"를 개발하는 것입니다. 다음 단계는 모델을 단순화하여 2-3개의 개별 샘플이 CFRD로의 진행 및 CF 피험자의 이환율을 정확하게 예측하도록 하는 것입니다.

조사관은 Battezzati 박사 및 이탈리아 CF 센터와의 협력을 제안합니다. 조사관은 크고 다양한 미국 인구에서 이탈리아 모델을 검증하고 이를 CF의 이환율 및 사망률과 관련된 특정 임상 결과와 연관시킬 것입니다. 환자. 또한 조사관은 이러한 결과를 수집하고 CFTR 조절제 요법의 새로운 시대에서 환자 결과를 따라 현재 세대의 CF 환자와 가장 관련이 있는 모델을 개발할 것입니다. 이것은 OGTT에서 파생된 베타 세포 기능의 결정 요인뿐만 아니라 OGTT에서 포도당, 인슐린 및 c-펩티드 값에 대한 연령 및 성별에 따른 "정상 범위"를 설정합니다. 이러한 측정의 정상 범위를 설정하면 어떤 CF 환자가 비정상이 아닌지 결정할 수 있고 결국 CFD의 주어진 내당능 범주 내에서 누가 임상적 타협을 경험하고 CFRD로 진행될지 결정할 수 있습니다. 장기 목표는 베타 세포 기능 및 인슐린 저항성의 지표에 대한 정상 범위, 가장 예측 가능한 시점 및 CF의 임상적 감소 위험을 최적으로 예측할 단순화된 모델을 개발하기 위한 분석을 포함하여 이러한 정상 범위에서 개발하는 것입니다. 주어진 연령과 성별의 환자. 이상적인 모델은 임상 악화를 정확하게 예측하기 위해 2-3개의 개별 시점으로 구성됩니다.

이 교부금에 참여한 4명의 조사관 모두 낭포성 섬유증 관련 진성 당뇨병 및 낭포성 섬유증의 이상혈당증에 대한 장기적인 경력 초점을 확립했거나 개발 중입니다. 이 프로젝트는 데이터 세트가 일치하는 동일한 규모의 국제 코호트와 협력하여 잘 정의된 이상혈당증 및 베타 세포 기능 장애가 있는 대규모 피험자 코호트를 특성화할 수 있는 중요한 기회를 나타냅니다. 이는 CF에서 이상혈당증의 깊이와 폭을 완전히 탐구하고 CF 환자의 건강에 이상혈당증이 미치는 영향을 조사할 수 있는 전례 없는 기회를 나타냅니다. 이 프로젝트의 장기적 가치는 또한 이 코호트에서 얻을 저장된 샘플의 생물 저장소를 구축함으로써 향상됩니다. 이를 통해 미래에 이러한 샘플을 조회하여 CFRD의 자연사 및 병태생리학, 그리고 명확하고 정확하게 정의된 베타 세포 기능을 가진 대규모 코호트에서 잠재적인 바이오마커를 추가로 조사할 수 있습니다. 이 그룹은 4개의 고유한 CF 센터를 대표하므로 이 작업을 완료할 수 있는 고유한 자산을 가지고 있습니다. 모두 EnVision 프로그램에 의해 CF 내분비학의 신흥 리더로 인정받은 전담 CF 내분비학자와 CFRD 분야의 선도적인 전문가인 Dr. Antoinette Moran이 해당 프로그램을 통해 조율된 멘토링을 제공합니다.

C. 예비 연구:

현재 CFRD에 권장되는 선별 검사는 경구 포도당 내성 검사(OGTT)10입니다. 이 테스트의 이상이 CF의 장기 결과를 예측하지만 현재 사용하는 진단 종점은 제2형 당뇨병이 있는 다른 성인의 데이터를 기반으로 하며 CF에만 국한되지 않습니다. OGTT에 의해 포도당 이상에 대한 공식 기준을 충족하지 못하는 CF 환자가 여전히 임상적 쇠퇴를 경험하고 있다는 새로운 증거가 있습니다11,12. 따라서 임상적 쇠퇴를 가장 잘 예측할 수 있는 방법에 대한 지식 격차가 남아 있습니다. CF의 주요 병리가 인슐린 결핍이라는 점을 감안할 때 베타 세포 기능의 측정이 CF 환자의 결과에 대한 최상의 지표가 될 것이라고 추정하는 것이 합리적입니다. 베타 세포 기능(예: HOMA-B)을 평가하는 일반적인 단순화된 방법은 주로 금식 측정을 활용하는데, 이는 명백한 CFRD가 시작된 후 그리고 임상적 쇠퇴가 확립된 지 오랜 후에 금식 이상이 발생하는 CF에서 부적절합니다.

Andrea Mari 박사는 베타 세포 포도당 민감도(포도당 농도의 변화에 ​​반응하는 베타 세포의 능력)를 평가하는 그의 모델의 효과를 보여주는 광범위한 데이터를 보유하고 있습니다7,13,14. OGTT 자체는 재현성이 좋지 않지만 자주 샘플링된 OGTT에서 측정된 베타 세포 포도당 감도는 약 15-20%7,15의 변동 계수로 훨씬 더 나은 재현성을 가지고 있습니다. 이 베타 세포 포도당 민감도 모델은 포도당 조절을 평가하는 매우 정확한 매개변수이며 비당뇨병 및 전당뇨 인구에서 제1형 및 제2형 당뇨병 발병에 대한 중요한 예측 인자인 것으로 밝혀졌습니다. 이 모델은 또한 첫 번째 단계 인슐린 분비의 측정을 허용합니다("속도 민감도"라고 함 - 황금 표준 IVGTT에서 얻은 급성 인슐린 반응과 직접적으로 비교할 수 있음)16. 첫 번째 단계 인슐린 분비의 손실이 CFRD 진행의 초기 이상이므로 이는 중요합니다. 이 모델은 재현성이 높으며 세로로15,17 연구되었습니다(그림 1참조).

예비 데이터 -섬 및 인크레틴 호르몬:

Larson Ode 박사는 CF에서 이상혈당증의 기원을 이해하는 데 그녀의 경력을 바쳤습니다. 그녀의 연구는 3개월에서 5세까지의 CF 아동의 최대 39%가 이상혈당증을 가질 수 있음을 발견하여 이전의 교리를 뒤집었습니다. 그러나 어떤 기전이 CF에서 이상혈당증을 유발하는지는 아직 알려지지 않았습니다. 이전의 소규모 데이터 세트(n=25 CF, n=9 대조군)에서 25명의 CF 대상자 중 9명이 이상혈당증을 가졌습니다(모든 대조군은 정상이었습니다). 저장된 혈액은 이상혈당증이 있는 어린이와 없는 어린이의 차이를 조사하기 위해 섬 및 인크레틴 호르몬에 대해 분석되었습니다. 내당능 이상이 있는 CF 아동은 GIP 수치가 더 높았고(p<0.03) 정상 CF 피험자에 비해 GLP-1 수치가 더 낮은 경향을 보였습니다(p=0.06). 모든 CF 피험자는 PP 수치가 비정상적으로 낮았습니다(p<0.01). 글루카곤 수치는 정보가 없었습니다(미공개 데이터 - 그림 1 참조). 이것은 인크레틴과 섬 호르몬이 CF의 이상혈당증에서 역할을 할 수 있음을 의미합니다. 그러나 CF 환자의 인크레틴 및 섬 호르몬 패턴을 완전히 이해하려면 더 크고 오래된 코호트의 데이터가 필요합니다. 이 제안된 프로젝트는 피험자의 넓은 연령 범위를 포함하는 다양한 코호트에 걸쳐 섬 기능 장애의 바이오마커에서 연령 기반 진행을 연구할 수 있는 바이오뱅크를 구축할 것입니다. 이 코호트에 의해 확립될 연령에 따른 CF 전형적인 베타 세포 기능 변화에 대한 깊은 이해는 CF에서 이상혈당증의 진행에 대한 이해를 크게 향상시킬 것입니다.

CGM 경험:

Chan 박사는 현재 CF에서 CGM의 역할을 조사하기 위해 CFFT Shwachman 보조금을 받았습니다. 또한 그녀는 이전에 다른 연구에서 CGM을 사용했으며, 비만 청소년 집단에서 당뇨병 전증 및 제2형 당뇨병 검사의 간단한 측정을 더 잘 이해하기 위해 100명 이상의 비만 청소년을 등록하여 OGTT를 받고 CGM을 착용했습니다19,20. CF 연구에서 그녀의 CGM이 현재 활성화되어 있지만 모집은 곧 종료될 것이며 이 제안된 연구의 시기와 겹치지 않을 것입니다. CF가 있는 475명의 등록을 목표로 하는 현재 제안은 CGM에 대한 이해와 제안된 모델과의 관계 및 새로운 연령 및 성별 특정 결과에 대한 전례 없는 기회를 제공합니다.

저혈당 연구 경험:

Moheet 박사는 베타 세포 기능에 대한 최적 표준 테스트(인슐린 클램프 연구)에 대한 특별한 전문 지식과 함께 당뇨병 연구에 대한 광범위한 경험을 가지고 있습니다. 그의 연구는 특히 고혈당 및 저혈당 인슐린 클램프 방법론을 모두 사용하는 인간 피험자의 생체 내 대사 연구와 관련된 방법을 활용합니다. 그의 연구는 제1형 당뇨병 환자의 저혈당증에 대한 결함 있는 역조절 반응 발달의 근본적인 병인을 조사했습니다. Moheet 박사의 저혈당 연구에 대한 실질적인 배경은 이 연구를 수행하는 데 매우 중요할 것입니다.

단식과 식사 후 반응성 저혈당증은 당뇨병이 없는 CF 환자에서 일반적입니다21. 반응성 저혈당증은 일부 CF 환자에서 특히 귀찮고 관리하기 어려울 수 있습니다. CF에서 OGTT 동안 저혈당증이 자주 보고되었으며 3시간 OGTT에서 보고된 비율은 15-59%22,23입니다. 그러나 최근의 체계적 검토에서는 병리생리학이 제대로 이해되지 않았으며 CF24에서 반응성 저혈당증의 원인이 될 수 있는 병인을 조사하기 위한 고품질 연구의 필요성을 강조했습니다. 이 제안된 연구는 저혈당증 동안 글루카곤과 카테콜아민을 포함한 역조절 호르몬을 평가하고 검증되고 구조화된 설문지를 통해 증상이 있는 저혈당증을 평가함으로써 이러한 지식 격차를 해결할 것입니다25. 이 제안된 연구는 대규모 환자 집단에서 CF의 반응성 저혈당증의 기저에 있는 가능한 메커니즘을 조사할 수 있는 전례 없는 기회를 제공할 것입니다.

예비 데이터 본문 구성:

Granados 박사는 이전에 체성분(DXA에 의한 % 지방 및 LBM)과 인슐린 저항성(HOMA-IR), 인슐린 감수성(인슐린 민감성 지수 - Matsuda(ISIMatsuda)) 및 β-세포 인슐린 분비(Φtotal ) 12-24세 사이의 췌장 기능 부전이 있는 15명의 CF 환자(평균 BMI 19.5 ± 2.87 kg/m2). 그녀의 예비 데이터는 인슐린 저항성이 체중 z-점수(HOMA-IR:r=0.48, p=0.003) 및 ISIMatsuda(r=-0.46, p=0.004). 그녀는 또한 당뇨병이 없는 CF 환자에서 Φtotal(포도당에 반응하는 인슐린 분비 측정)과 지방 % 사이에 양의 상관관계가 있음을 발견했습니다(r=0.69, p=0.004). 또한, 지방 %가 낮고 LBM이 높은 사람들이 더 나은 인슐린 감수성을 갖는 경향이 있었습니다(ISIMatsuda:r=-0.45, p=0.09).

D. 실험 설계 및 방법:

연구 가설 1차 가설: 평균 및 표준 편차 기반 백분위수, fsOGTT 값(포도당, 인슐린, c-펩티드) 및 fsOGTT에서 파생된 베타 세포 기능 추정치(포도당에 대한 베타 세포 민감도, 경구 포도당 인슐린 감수성)은 4개의 다른 미국 센터에서 CF 환자에 걸쳐 일관될 연령 및 성별 의존 연속체를 따라 떨어질 것입니다.

이차 가설: β 세포 기능(포도당에 대한 베타 세포 민감도, OGIS)의 추정치와 조합된 인슐린, 포도당 및 C-펩티드의 fsOGTT 유래 값은 임상 상태의 중요한 마커(FEV-1, BMI Z 점수)와 상관관계가 있을 것입니다. , 지난 12개월 동안의 폐 악화 횟수) 연령 및 성별에 따라 다릅니다.

탐색적 가설:

가설 3a: DXA로 평가한 저지방 체질량은 연령 및 성별에 따라 베타 세포 포도당 민감성과 관련이 있습니다.

가설 3b: 섬 호르몬과 인크레틴 분비의 패턴은 연령과 성별에 따라 다르며 β 세포 포도당 민감도는 PP 및 GIP와 상관관계가 있지만 글루카곤 및 GLP-1과는 관련이 없습니다. 가설 3c: 감소된 β 세포 포도당 민감도는 더 높은 반응성 OGTT 동안 부적절한 카테콜아민 및 글루카곤 반응을 동반한 저혈당.

가설 3d: 식별 가능한 CGM 측정(예: 최고 포도당, 소요 시간 >200 mg/dl, 표준 편차)는 연령 및 성별에 따라 β 세포 포도당 민감도와 상관관계가 있습니다.

스크리닝 및 등록 미네소타 대학 CF 센터에는 이 연구에 적합한 332명의 CF 환자가 있습니다. 아이오와 대학교에는 144개의 적격 과목이 있습니다. 콜로라도 대학교 소아과 센터에는 약 225명의 적격 과목이 있습니다. 세인트루이스의 워싱턴 대학교에는 236개의 적격 과목이 있습니다. 이러한 센터에서 이전 OGTT 기반 연구를 모집한 경험에 따르면 CF 피험자의 40-60%가 참여에 동의할 것입니다. 약 160명의 피험자/년이 모든 사이트에서 총체적으로 참여하여 3년의 연구가 끝날 때까지 총 475명의 피험자에 도달할 것으로 예상됩니다.

실험 설계 및 절차:

연구 평가:

등록 시 수집되는 데이터

1) 연령, 성별, 생년월일, CF 진단(유전자형 및 발한 검사 결과), 당뇨병 진단, 폐악화로 인한 마지막 입원 날짜 및 전신 스테로이드 요법의 시작. 우리는 부모(피험자가 미성년자인 경우) 또는 피험자(피험자가 성인인 경우)로부터 피험자의 현재 및 활성 약물 목록을 수집합니다.

2) 의료 기록: HIPAA 승인을 받아 참가자의 진료소 및 병원 의료 기록에서 다음 정보를 요청하려면 동의가 필요합니다.

ㅏ. 약물, 폐 기능 테스트 결과, 구체적으로 가장 최근의 FEV1% 예측, FVC, CFTR 유전자형 및 시트 테스트 결과. 스테로이드 사용 이력, 작년의 폐 악화로 인한 입원 횟수(iv 항생제 또는 스테로이드 요법에 대한 입원으로 정의됨), 분변 엘라스타제 연구 방문 시 수집할 데이터

자주 샘플링되는 3시간 경구 포도당 내성 검사(OGTT):

1. 피험자는 임상 연구 단위에 입학
2. 금식 상태가 확인됨
3. 순차적 실험실 추첨을 위해 IV를 배치합니다. 국소 리도카인 크림은 가족이 요청할 경우 IV 시작 부위에 제공됩니다.
4. 1.75g/kg 용량의 경구 포도당 용액(Glucola)을 시간 0에 경구 투여합니다.

5. 0, 15, 30, 60, 90, 120, 150 및 180분에 인슐린, 포도당, c-펩티드 및 저장할 추가 혈청을 얻습니다. 추가 혈액은 향후 테스트를 위해 보관됩니다.

   1. 각 샘플에는 1-2 tbsp 이상의 혈액이 필요하지 않습니다. 검체 양은 환자 체중을 기준으로 하며 채혈한 총 혈액량은 3ml/kg/일을 초과하지 않습니다.
   2. 샘플은 분석을 위해 처리, 일괄 처리 및 아이오와 대학으로 배송됩니다.
   3. 연구 중 어느 시점에서든 IV를 분실한 경우 손가락으로 찌르거나 뒤꿈치를 찔러 샘플을 얻을 수 있도록 가족에게 허락을 요청할 것입니다.

6. 방문할 때마다 인체측정학.

   ㅏ. 모든 과목에 대한 stadiometer의 높이 b. 모든 과목에 대한 기립 저울의 무게. 씨. 해당되는 경우 이러한 측정은 BMI 및 BMI z-점수를 계산하는 데 사용됩니다.

7. 추가 데이터 수집.

   1. 약물 목록은 각 방문 시작 시 피험자/부모와 함께 기록되고 확인됩니다.
   2. 의료 기록에서:

   나. 마지막 입원, 지난 1년 동안의 입원 횟수 ii. 마지막 전신 스테로이드 요법(있는 경우) iii. 마지막 항당뇨병 약물 사용(있는 경우) iv. 당뇨병 진단 - 예/아니오, 날짜 v. 대변 엘라스타제 값 vi. CFTR 돌연변이 vii. 땀 테스트 결과 viii. CFTR 교정자/조절자 사용(있는 경우)- 시작 날짜 피험자의 하위 집합은 탐색적 종료점을 평가하는 추가 평가를 완료합니다. 목표는 총 과목의 1/3이 이 프로토콜에 참여하는 것입니다.

DXA 스캔 1) 연구 방문 날짜 또는 OGTT로부터 2주 이내에 DXA 스캔을 얻습니다.

ㅏ. Hologic Inc.(Bedford, MA, USA) 기계는 결과 CGM을 표준화하는 데 사용됩니다.

1) 맹검 CGM Freestyle LibrePro(Abbott Diabetes Care Inc)를 상완 뒤쪽에 배치합니다. 참가자는 최대 10일 동안 CGMS를 착용해야 합니다.

1. CGMS는 보정이 필요하지 않지만 참가자는 3피트보다 깊은 물에서 모니터를 착용하거나 30분 이상 물속에 잠기지 않도록 요청받습니다.
2. 참가자는 또한 자유 생활 포도당 데이터를 수집할 수 있도록 현재 식습관 또는 활동 습관을 변경하지 않도록 지시받습니다.
3. 또한 활동 및 식이 섭취에 대한 간단한 기록을 작성해야 합니다.
4. 피험자는 CGM과 로그 시트를 CTRC에 개인적으로 반환하거나 기록 기간 완료 시 장치와 로그 시트를 반환할 수 있도록 주소가 적힌 우표가 붙은 봉투를 제공받을 수 있습니다.
5. CGM 레코더와 함께 제공되는 소프트웨어를 사용하여 센서 포도당 데이터의 요약을 제공하는 각 주제에 대한 보고서가 생성됩니다.
6. 이 결과는 Excel 스프레드시트의 원시 데이터로 변환되고 조사관만 액세스할 수 있는 잠긴 사무실에서 로컬 컴퓨터를 통해 암호로 보호되는 보안 네트워크 서버에 저장됩니다.

나. 이러한 원시 데이터에는 장치 착용 중 15분마다 얻은 센서 포도당 값이 포함됩니다.

g. 다음을 포함한 추가 변수를 분석하기 위해 CGM 추적을 검토합니다. i. 전체 CGM 곡선 아래 면적 ii. 이탈 횟수 >140 mg/dl 및 >200 mg/dl iii. 하루 중 첫 번째 식사 후 최대 센서 포도당, 최대 센서 포도당, 센서 포도당 평균 iv. 혈당 변동성의 표준 편차 및 기타 측정값 v. 저혈당증 측정값(특히 % 소요 시간 <60 및 <70mg/dl). Freestyle Libre Pro 시스템은 유럽에서 승인되었으며 최대 14일 동안 센서를 착용한 4세의 어린이를 대상으로 연구되었습니다. 실시간으로 혈당 정보를 표시하지 않으며 참가자는 연구 중에 CGMS 데이터를 볼 수 없습니다. 이 CGM은 보정이나 교육이 필요하지 않으며 쉽게 제거하고 반환할 수 있습니다.

1. 임상 연구 분석

   ㅏ. 혈장 포도당은 YSI 분석기를 통해 실행되어 피험자에게 결과를 신속하게 반환하고 다른 모든 분석은 일괄 처리됩니다.

2. 연구 분석은 아이오와 대학의 플로우 코어에서 Ms. Yi가 수행할 예정입니다. 포도당을 제외한 모든 분석은 동일한 플랫폼을 사용하므로 여러 샘플을 마이크로리터의 혈액 a에서 정확하게 실행할 수 있습니다. GLP-1(활성 및 총), GIP, PP, 글루카곤, c-펩티드, 인슐린 i. HMHEMAG-34K | MILLIPLEX luminex xMAP 인간 대사 호르몬 자기 비드 패널 - 대사 다중 분석(Millipore Sigma, Burlington, MA, USA) ii. 패널 내에서 교차 반응이 보이지 않으며, 분석은 높은 회수율(97-105%), 우수한 정밀도를 나타냅니다(GLP를 제외하고 모든 분석은 분석 내 변동 계수가 10% 미만이고 분석 간 변동 계수가 15% 미만임) - 분석간 변동 계수가 20% 미만인 총 1개) iii. c-펩티드 인슐린은 이 플랫폼에서도 측정되어 임상 샘플과 품질 관리를 비교할 수 있습니다.

표본 크기 추정치/ 검정력 계산:

주요 결과:

단일 이탈리아 센터에서 187명의 피험자를 사용하여 이탈리아 그룹은 이전에 다양한 포도당 내성 및 베타 세포 포도당 민감도를 포함한 베타 세포 기능 매개변수에 대한 75.0 분위수를 정의했습니다. 현재 프로젝트의 목표는 5번째에서 95번째 분위수를 개발하는 것이므로 5번째 및 95번째 백분위수를 기반으로 한 컷오프의 임상적 관련성으로 인해 현재 프로젝트의 샘플 크기는 공변량 종속의 95.0 분위수를 추정하도록 계산되었습니다. 미리 지정된 정밀도의 분위수 곡선. 분위수 곡선의 주요 결과 변수는 포도당에 대한 베타 세포 민감도이며 예측 변수는 연령입니다. 사용 가능한 데이터 4를 기반으로 우리는 이분산성이 없는 베타 세포 포도당 민감도와 연령 사이의 선형 관계를 예상합니다. 따라서 90.5와 97.4 분위수 사이에 있을 확률이 90%인 연령에 대한 베타 세포 포도당 민감도의 95.0 분위수를 추정하는 데 필요한 최소 표본 크기(로짓 척도에서 평가된 대칭 허용 오차에 대해)는 475입니다. 과목31. 다른 결과(포도당, 인슐린, c-펩티드)의 경우 최소 표본 크기는 베타 세포 포도당 민감도의 1차 종점에 필요한 475명의 피험자보다 작습니다. 미네소타 대학 CF 센터에는 이 연구에 적합한 332명의 CF 환자가 있습니다. 아이오와 대학교에는 144개의 적격 과목이 있습니다. University of Colorado 소아과 CF 센터에는 225개의 적격 과목이 있습니다. 세인트루이스의 워싱턴 대학교에는 236개의 적격 과목이 있습니다. 역사적으로 University of Minnesota와 University of Iowa에서는 CFRD 연구에서 CF 피험자의 우수한 등록률을 보여왔으므로 적격 피험자의 약 40-60%가 연구 기간 3년 동안 어느 시점에 등록할 것으로 예상합니다.

안전 평가 및 품질 관리 공식 DSMP가 이 프로젝트에 적용됩니다. 첨부된 DSMP를 참조하십시오. 중재 연구가 아니기 때문에 유효성 분석이 필요하지 않습니다.