EnVision CF Wieloośrodkowe badanie tolerancji glukozy w mukowiscydozie

A. Hipotezy i cele szczegółowe:

Cukrzyca związana z mukowiscydozą (CFRD) została uznana przez społeczność CF za jeden z dziesięciu najważniejszych priorytetów badań nad mukowiscydozą1. W mukowiscydozie pogorszenie stanu klinicznego spowodowane dysglikemią rozpoczyna się wcześnie, przed rozpoznaniem CFRD2 i zwiększa zanik płuc i śmiertelność3. Jednak obecne definicje dysglikemii pochodzą z populacji innych niż mukowiscydoza i niestety obecnie nie ma sposobu, aby określić, kto spośród osób z mukowiscydozą i dysglikemią doświadczy zachorowalności, śmiertelności lub największego ryzyka CFRD. Jednak Centrum CF w Mediolanie stwierdziło, że mierzalne zmienne zależne od wieku i płci w doustnym teście tolerancji glukozy (OGTT) silnie przewidują niewydolność komórek β 4 – główną przyczynę pogorszenia stanu klinicznego. Proponujemy wieloośrodkowe badanie w celu określenia odniesienia zależnego od wieku i płci dla oszacowań funkcji komórek β i wrażliwości na insulinę pochodzących z fsOGTT w populacji mukowiscydozy w USA oraz zbadania związku tych pomiarów z wynikami klinicznymi związanymi z mukowiscydozą, jak również badanie potencjalnych mechanizmów, które mogą powodować pogorszenie funkcji komórek beta. Co więcej, będziemy gromadzić te dane w nowej erze terapii modulatorowych regulatora przewodnictwa przezbłonowego mukowiscydozy (CFTR), aby zdefiniować model, który będzie najbardziej odpowiedni dla naszego obecnego pokolenia pacjentów z mukowiscydozą.

Cel szczegółowy 1: Określenie zależnych od wieku i płci wartości referencyjnych na podstawie oszacowań funkcji komórek β i wrażliwości na insulinę uzyskanych z OGTT i OGTT w zróżnicowanej populacji 475 dzieci i dorosłych z mukowiscydozą bez cukrzycy, w 4 ośrodkach z EnVision Emerging Leaders jako witryny-PI.

Hipoteza: Podobnie jak standardowe wykresy wzrostu ze średnimi i percentylami opartymi na odchyleniu standardowym, wartości fsOGTT (glukoza, insulina, peptyd c) i wynikające z fsOGTT oszacowania funkcji komórek β (wrażliwość komórek beta na glukozę, wrażliwość na insulinę po podaniu doustnym) ) będzie mieścić się w kontinuum zależnym od wieku i płci, które będzie spójne u pacjentów z mukowiscydozą w czterech różnych ośrodkach w USA.

Cel szczegółowy 2: Określenie związku między wartościami referencyjnymi OGTT a szacunkami funkcji komórek β i wrażliwości na insulinę z klinicznie istotnymi wynikami.

Hipoteza: Wartości insuliny, glukozy i peptydu C uzyskane za pomocą fsOGTT w połączeniu z oszacowaniami funkcji komórek β (wrażliwość komórek beta na glukozę, OGIS) będą skorelowane z ważnymi markerami stanu klinicznego (FEV-1, wskaźnik BMI Z, liczba zaostrzeń płucnych w ciągu ostatnich 12 miesięcy) w zależności od wieku i płci.

Cel szczegółowy 3 (eksploracyjny): Zebranie dodatkowych pomiarów w podzbiorze tej dużej kohorty w celu wyjaśnienia związku między normalnymi zakresami funkcji komórek beta (jak określono powyżej) a możliwymi mechanizmami napędzającymi nieprawidłowe funkcje komórek beta, w tym: nieprawidłową beztłuszczową masą ciała, nieprawidłowości hormonów regulujących czynność komórek beta (szczególnie inkretyn (glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1), glukozozależny polipeptyd insulinotropowy (GIP)) i hormonów wysp trzustkowych (glukagon, polipeptyd trzustkowy (PP)), nieprawidłowości -regulacja nieprawidłowego wydzielania insuliny (poziom katecholamin) oraz pomiary glukozy w stanie wolnym, zbierane przez ciągłe monitorowanie glukozy. Ponadto przechowywana surowica od 475 pacjentów o wyjątkowo dobrze scharakteryzowanych profilach metabolicznych zapewnia bezprecedensową możliwość udzielenia odpowiedzi na przyszłe pytania badawcze.

Hipoteza 3a: Niższa beztłuszczowa masa ciała oceniana za pomocą DXA jest związana z wrażliwością komórek beta na glukozę w sposób zależny od wieku i płci.

Hipoteza 3b: Wzorce wydzielania hormonu wysp trzustkowych i inkretyn zależą od wieku i płci, a wrażliwość komórek β na glukozę będzie korelować z PP i GIP, ale nie z glukagonem i GLP-1 Hipoteza 3c: Zmniejszona wrażliwość komórek β na glukozę jest związana z wyższym odsetkiem reaktywnych hipoglikemia z nieprawidłową odpowiedzią katecholamin i glukagonu podczas OGTT.

Hipoteza 3d: możliwe do zidentyfikowania środki CGM (np. glukoza szczytowa, czas spędzony >200 mg/dl, odchylenie standardowe) będzie korelować z wynikami uzyskanymi z modelu, w szczególności wrażliwością komórek β na glukozę w sposób zależny od wieku i płci

B. Tło i znaczenie:

Cukrzyca związana z mukowiscydozą (CFRD) jest niezależną przyczyną zwiększonego odsetka przedwczesnych zgonów u osób z mukowiscydozą (CF)3. Z tego powodu społeczność CF uznała CFRD za jeden z dziesięciu najważniejszych priorytetów badawczych1. Co ważne, zaburzenia metabolizmu glukozy we krwi (dysglikemia) są obecne w mukowiscydozie prawdopodobnie od urodzenia5 i powodują coraz szybsze pogarszanie się czynności płuc i utratę prawidłowej masy ciała na wiele lat przed postawieniem diagnozy CFRD2. Nie jest jednak jasne, w jakim momencie pacjenci mogą odnieść korzyści z leczenia dysglikemii, ponieważ samo leczenie może stanowić dodatkowe obciążenie. Co więcej, wraz z rosnącym wykorzystaniem modulatorów transbłonowego regulatora przewodnictwa mukowiscydozy (CFTR), naturalna historia rozwoju i progresji CFRD prawdopodobnie ulegnie zmianie. Dlatego konieczne jest lepsze zrozumienie, którzy pacjenci z CF z dysglikemią są najbardziej narażeni na zwiększoną śmiertelność z powodu dysglikemii i progresji do CFRD. Podstawowym defektem prowadzącym do dysglikemii w mukowiscydozie jest niedostateczne wydzielanie insuliny wtórne do nieprawidłowej funkcji komórek beta6. Co ważne, zrozumienie dysfunkcji komórek beta jest niezbędne do leczenia każdej postaci cukrzycy, nie tylko CFRD. Jednak złoty standard testów funkcji komórek beta (badanie klamry hiperglikemicznej i znaczników) jest złożony i dlatego nie można ich łatwo wykorzystać w badaniach na dużą skalę. Z tego powodu wiele ośrodków podjęło intensywne wysiłki w celu opracowania metod oceny funkcji komórek beta na podstawie łatwiej dostępnych punktów danych, najlepiej klinicznie użytecznych. Dr Andrea Mari z Instytutu Neurobiologii we Włoszech opracowała model, który może wyprowadzić wiele wskaźników funkcji komórek beta z często pobieranych próbek OGTT, z doskonałą zgodnością ze złotym standardem klamry hiperglikemicznej. Jest to szczególnie istotne w populacji chorych na mukowiscydozę, gdzie badanie OGTT jest zalecaną metodą skriningu w kierunku cukrzycy. Model dr Mari został dobrze zwalidowany u osób zdrowych7, osób z cukrzycą typu 1 i 2 oraz osób ze stanem przedcukrzycowym8 i jest akceptowaną alternatywą dla oceny funkcji komórek beta w dużych badaniach, w których protokoły zaciskowe są trudne lub niemożliwe9. Co ważne, dr Alberto Battezzatti, endokrynolog dziecięcy w ośrodku mukowiscydozy w Mediolanie we Włoszech, od dawna zainteresowany karierą CFRD, rozszerzył modelowanie dr Mari na populację mukowiscydozy. Dr Battezzati wykazał, że istnieją silne zależności między poziomem insuliny, glukozy i peptydu C mierzonymi podczas 3-godzinnego testu OGTT a wiekiem i płcią pacjentów z mukowiscydozą4. Naszym celem, we współpracy z dr Battezzati i współpracownikami, jest opracowanie normalnych zakresów tych pomiarów lub, w istocie, „wykresu wzrostu” dla OGTT u pacjentów z mukowiscydozą, który może dokładnie przewidzieć dysfunkcję komórek beta i ostateczną progresję do CFRD. Kolejnym krokiem jest uproszczenie modelu w taki sposób, aby 2-3 odrębne próbki dokładnie przewidywały progresję CFRD i chorobowość u pacjentów z mukowiscydozą.

Badacze proponują współpracę z dr Battezzati i włoskimi ośrodkami mukowiscydozy. badacze zweryfikują włoski model w dużej i zróżnicowanej populacji USA i skorelują go z konkretnymi wynikami klinicznymi istotnymi dla zachorowalności i śmiertelności w mukowiscydozie, co pozwoli na opracowanie predyktorów w modelu specyficznych dla pacjentów z USA i zapewni kliniczną przydatność dla naszych pacjenci. Co więcej, badacze będą zbierać te wyniki i śledzić wyniki pacjentów w nowej erze terapii modulatorami CFTR, opracowując model, który będzie najbardziej odpowiedni dla obecnego pokolenia pacjentów z mukowiscydozą. Pozwoli to ustalić zależne od wieku i płci „normalne zakresy” wartości glukozy, insuliny i c-peptydu z OGTT, jak również determinanty funkcji komórek beta pochodzące z OGTT. Ustalenie normalnych zakresów tych pomiarów pozwoli określić, którzy pacjenci z mukowiscydozą są utraconymi nienormalnymi i ostatecznie określić, kto w danej kategorii tolerancji glukozy w mukowiscydozie doświadczy kompromisu klinicznego i progresji do CFRD. Długoterminowym celem będzie opracowanie z tych normalnych zakresów, w tym normalnych zakresów wskaźników funkcji komórek beta i insulinooporności, najbardziej predykcyjnych punktów czasowych i testów w celu opracowania uproszczonego modelu, który będzie optymalnie przewidywał ryzyko klinicznego pogorszenia mukowiscydozy pacjenta w określonym wieku i płci. Idealny model będzie składał się z 2-3 odrębnych punktów czasowych, aby dokładnie przewidzieć pogorszenie stanu klinicznego.

Wszyscy czterej badacze biorący udział w tym grantie założyli lub rozwijają długoterminową karierę zawodową w zakresie cukrzycy związanej z mukowiscydozą i dysglikemii w przebiegu mukowiscydozy. Ten projekt stanowi znaczącą okazję do scharakteryzowania dużej kohorty osób z dobrze zdefiniowaną dysglikemią i dysfunkcją komórek beta we współpracy z równie dużą międzynarodową kohortą z pasującymi zestawami danych. Stanowi bezprecedensową okazję do pełnego zbadania głębokości i zakresu dysglikemii w mukowiscydozie, a także do zbadania wpływu dysglikemii na zdrowie osób z mukowiscydozą. Długoterminową wartość tego projektu zwiększa również ustanowienie biorepozytorium przechowywanych próbek, które zostaną pozyskane z tej kohorty. Umożliwi to w przyszłości zbadanie tych próbek w celu dalszego zbadania naturalnej historii i patofizjologii CFRD oraz potencjalnie biomarkerów w dużej kohorcie z jasno i dokładnie określoną funkcją komórek beta. Ta grupa ma unikalne atuty, aby wykonać to zadanie, ponieważ reprezentujemy cztery unikalne centra CF; wszystkie z oddanymi endokrynologami mukowiscydozy uznanymi za wschodzących liderów w endokrynologii mukowiscydozy przez program EnVision, ze skoordynowanym mentoringiem w ramach tego programu przez wiodącego eksperta w dziedzinie CFRD, dr Antoinette Moran.

C. Studia wstępne:

Obecnie zalecanym badaniem przesiewowym w kierunku CFRD jest doustny test obciążenia glukozą (OGTT)10. Chociaż nieprawidłowości w tym teście przewidują długoterminowe wyniki w mukowiscydozie, stosowane obecnie diagnostyczne punkty końcowe opierają się na danych pochodzących od innych osób dorosłych z cukrzycą typu 2 i nie są specyficzne dla mukowiscydozy. Pojawiają się dowody na to, że pacjenci z mukowiscydozą, którzy nie spełniają formalnych kryteriów nieprawidłowości glukozy w OGTT, nadal doświadczają pogorszenia stanu klinicznego11,12. W związku z tym pozostaje luka w wiedzy na temat tego, jak najlepiej przewidzieć spadek kliniczny. Biorąc pod uwagę, że pierwotną patologią w mukowiscydozie jest niedobór insuliny, uzasadnione jest ekstrapolowanie, że pomiary funkcji komórek beta byłyby najlepszymi wskaźnikami wyników u pacjentów z mukowiscydozą. Typowe uproszczone metody oceny funkcji komórek beta (takie jak HOMA-B) wykorzystują przede wszystkim pomiary na czczo, które są nieodpowiednie w mukowiscydozie, gdzie nieprawidłowości na czczo rozwijają się po wystąpieniu szczerej CFRD i długo po stwierdzeniu pogorszenia stanu klinicznego.

Dr Andrea Mari dysponuje obszernymi danymi pokazującymi skuteczność jego modelu w ocenie wrażliwości komórek beta na glukozę (zdolność komórek beta do reagowania na zmiany stężenia glukozy)7,13,14. Sam test OGTT ma słabą powtarzalność, jednak czułość komórek beta na glukozę mierzona w często pobieranych próbkach OGTT ma znacznie lepszą powtarzalność, ze współczynnikiem zmienności około 15-20%7,15. Ten model wrażliwości komórek beta na glukozę jest niezwykle dokładnym parametrem do oceny kontroli glikemii i okazał się istotnym predyktorem rozwoju cukrzycy typu 1 i typu 2 w populacjach osób bez cukrzycy i ze stanem przedcukrzycowym. Model ten umożliwia również pomiar pierwszej fazy wydzielania insuliny (określanej jako „czułość szybkości” – co jest bezpośrednio porównywalne z ostrą odpowiedzią insulinową uzyskaną ze złotego standardu IVGTT)16. Jest to istotne, ponieważ utrata pierwszej fazy wydzielania insuliny jest początkową nieprawidłowością w progresji do CFRD. Ten model jest wysoce powtarzalny i był również badany wzdłużnie15,17 (patrz ryc. 1).

Wstępne dane -hormony wysepkowe i inkretynowe:

Dr Larson Ode poświęciła swoją karierę na zrozumienie pochodzenia dysglikemii w mukowiscydozie. Jej praca obaliła poprzedni dogmat, stwierdzając, że do 39% dzieci z mukowiscydozą w wieku od 3 miesięcy do 5 lat może mieć dysglikemię18. Jednak nie wiadomo jeszcze, jakie mechanizmy leżą u podstaw dysglikemii w mukowiscydozie. W poprzednim małym zbiorze danych (n=25 CF, n=9 kontrola) 9 z 25 pacjentów z mukowiscydozą miało dysglikemię (wszystkie kontrole były w normie). Przechowywaną krew badano pod kątem hormonów wysp trzustkowych i inkretyn, aby zbadać różnicę między dziećmi z dysglikemią i bez niej. Dzieci z mukowiscydozą z nieprawidłową tolerancją glukozy miały wyższy poziom GIP (p<0,03) i tendencję do niższych poziomów GLP-1 w porównaniu z normalnymi pacjentami z mukowiscydozą (p=0,06). Wszyscy pacjenci z mukowiscydozą mieli nienormalnie niskie poziomy PP (p<0,01). Stężenia glukagonu były nieinformacyjne (dane niepublikowane - patrz ryc. 1). Oznacza to, że inkretyny i hormony wysp trzustkowych mogą odgrywać rolę w dysglikemii w mukowiscydozie. Jednak potrzebne są dane z większych i starszych kohort, aby w pełni zrozumieć wzorce inkretyn i hormonów wysp trzustkowych u osób z mukowiscydozą. W ramach tego proponowanego projektu zostanie utworzony biobank, który umożliwi badanie progresji biomarkerów dysfunkcji wysepek na podstawie wieku w zróżnicowanej kohorcie, w tym w szerokim przedziale wiekowym pacjentów. Dogłębne zrozumienie typowych zmian funkcji komórek beta mukowiscydozy wraz z wiekiem, które zostanie ustalone przez tę kohortę, pozwoli znacznie lepiej zrozumieć postęp dysglikemii w mukowiscydozie.

Doświadczenie z CGM:

Dr Chan ma obecnie grant CFFT Shwachman na zbadanie roli CGM w mukowiscydozie. Wcześniej stosowała również CGM w innych badaniach, zapisując ponad 100 otyłych młodych ludzi do poddania się OGTT i noszenia CGM w celu lepszego zrozumienia prostszych pomiarów stanu przedcukrzycowego i badań przesiewowych w kierunku cukrzycy typu 2 w populacji otyłych nastolatków19,20. Chociaż jej badanie CGM w mukowiscydozie jest obecnie aktywne, rekrutacja wkrótce się zakończy i nie będzie pokrywać się z harmonogramem proponowanego badania. Niniejsza propozycja, obejmująca docelowo 475 osób z mukowiscydozą, oferuje bezprecedensową możliwość lepszego zrozumienia CGM i jej związku z proponowanym modelem oraz jego nowatorskimi wynikami w zależności od wieku i płci

Doświadczenie w badaniach nad hipoglikemią:

Dr Moheet ma rozległe doświadczenie w badaniach nad cukrzycą, ze specjalną wiedzą specjalistyczną w zakresie testów złotego standardu funkcji komórek beta (badania klamry insulinowej). W swoich badaniach wykorzystuje metody odpowiednie do badania metabolizmu in vivo u ludzi, w szczególności metody klamer insulinowych zarówno w przypadku hiperglikemii, jak i hipoglikemii. Jego badania dotyczyły patogenezy leżącej u podstaw rozwoju wadliwej odpowiedzi kontrregulacyjnej na hipoglikemię u osób z cukrzycą typu 1. Znaczące doświadczenie dr Moheeta w badaniach nad hipoglikemią byłoby nieocenione w prowadzeniu tego badania.

Hipoglikemia na czczo i reaktywna po posiłkach jest częstym zjawiskiem u pacjentów z mukowiscydozą bez cukrzycy21. Reaktywna hipoglikemia może być szczególnie uciążliwa i trudna do opanowania u niektórych pacjentów z mukowiscydozą. Hipoglikemia była również często zgłaszana podczas OGTT w mukowiscydozie, a jej częstość w przypadku 3-godzinnego OGTT wynosiła od 15 do 59%22,23. W niedawnym przeglądzie systematycznym zauważono jednak, że patofizjologia jest słabo poznana i podkreślono potrzebę przeprowadzenia wysokiej jakości badań w celu zbadania możliwej etiologii leżącej u podstaw reaktywnej hipoglikemii w mukowiscydozie24. Proponowane badanie zajmie się tą luką w wiedzy poprzez ocenę hormonów kontrregulacyjnych, w tym glukagonu i katecholamin podczas hipoglikemii, oraz ocenę hipoglikemii objawowej za pomocą zweryfikowanego i ustrukturyzowanego kwestionariusza25. To proponowane badanie zapewni bezprecedensową okazję do zbadania możliwych mechanizmów leżących u podstaw reaktywnej hipoglikemii w mukowiscydozie w dużej kohorcie pacjentów

Wstępny skład danych:

Dr Granados badał wcześniej związek między składem ciała (% tłuszczu i LBM metodą DXA) a pomiarami insulinooporności (HOMA-IR), wrażliwości na insulinę (Insulin Sensitivity Index – Matsuda (ISIMatsuda)) i wydzielaniem insuliny przez komórki β (Φtotal ) u 15 chorych na mukowiscydozę z niewydolnością trzustki w wieku 12-24 lat (średni BMI 19,5 ± 2,87 kg/m2). Jej wstępne dane wykazały, że oporność na insulinę istotnie korelowała z wagą z-score (HOMA-IR:r=0,48, p=0,003) i ISIMatsuda (r=-0,46, p=0,004). Stwierdziła również dodatnią korelację między Φtotal (pomiar wydzielania insuliny w odpowiedzi na glukozę) a % tłuszczu u osób z mukowiscydozą bez cukrzycy (r=0,69, p=0,004). Co więcej, wśród osób z niższym % tłuszczu i wyższym LBM zaobserwowano tendencję do lepszej wrażliwości na insulinę (ISIMatsuda: r=-0,45, p=0,09).

D. Projekt eksperymentu i metody:

Hipoteza badania Hipoteza pierwotna: Podobnie jak standardowe wykresy wzrostu ze średnimi i percentylami opartymi na odchyleniu standardowym, wartości fsOGTT (glukoza, insulina, peptyd c) i wynikające z fsOGTT oszacowania funkcji komórek β (wrażliwość komórek beta na glukozę, wrażliwość glukozy na insulinę) będzie mieścić się w kontinuum zależnym od wieku i płci, które będzie spójne u pacjentów z mukowiscydozą w czterech różnych ośrodkach w USA.

Hipoteza drugorzędna: wartości insuliny, glukozy i peptydu C uzyskane z fsOGTT w połączeniu z oszacowaniami funkcji komórek β (wrażliwość komórek beta na glukozę, OGIS) będą skorelowane z ważnymi markerami stanu klinicznego (FEV-1, wskaźnik Z BMI , liczba zaostrzeń płucnych w ciągu ostatnich 12 miesięcy) w zależności od wieku i płci.

Hipotezy eksploracyjne:

Hipoteza 3a: Niższa beztłuszczowa masa ciała oceniana za pomocą DXA jest związana z wrażliwością komórek beta na glukozę w sposób zależny od wieku i płci.

Hipoteza 3b: Wzorce wydzielania hormonu wysp trzustkowych i inkretyn zależą od wieku i płci, a wrażliwość komórek β na glukozę będzie korelować z PP i GIP, ale nie z glukagonem i GLP-1 Hipoteza 3c: Zmniejszona wrażliwość komórek β na glukozę jest związana z wyższym odsetkiem reaktywnych hipoglikemia z nieprawidłową odpowiedzią katecholamin i glukagonu podczas OGTT.

Hipoteza 3d: Możliwe do zidentyfikowania środki CGM (np. glukoza szczytowa, czas spędzony >200 mg/dl, odchylenie standardowe) będą korelować z wrażliwością komórek β na glukozę w sposób zależny od wieku i płci.

Badania przesiewowe i rejestracja W ośrodku CF University of Minnesota znajduje się 332 pacjentów z mukowiscydozą kwalifikujących się do tego badania. University of Iowa ma 144 kwalifikujących się przedmiotów. Centrum pediatryczne Uniwersytetu Kolorado ma około 225 kwalifikujących się pacjentów. Washington University w St. Louis ma 236 kwalifikujących się przedmiotów. Doświadczenie z rekrutacji wcześniejszych badań opartych na OGTT w tych ośrodkach sugeruje, że 40-60% pacjentów z mukowiscydozą zgodzi się na udział. Oczekuje się, że około 160 osób rocznie będzie uczestniczyć łącznie we wszystkich ośrodkach, aby osiągnąć łączną liczbę 475 osób do końca 3 lat badania.

Projekt eksperymentu i procedury:

Oceny studiów:

Dane, które należy zebrać podczas rejestracji

1) Wiek, płeć, data urodzenia, rozpoznanie mukowiscydozy (wyniki genotypu i badań potowych), rozpoznanie cukrzycy, data ostatniej hospitalizacji z powodu zaostrzenia płucnego oraz rozpoczęcia jakiejkolwiek ogólnoustrojowej terapii steroidowej. Zbierzemy listę aktualnych i aktywnych leków pacjenta od rodzica (jeśli pacjent jest nieletni) lub od pacjenta (jeśli pacjent jest dorosły).

2) Dokumentacja medyczna: zostanie uzyskana zgoda na żądanie następujących informacji z dokumentacji medycznej kliniki i szpitala dla uczestników, za zgodą HIPAA:

A. leki, wyniki badań czynnościowych płuc, w szczególności najnowsze wartości należne FEV1%, FVC, genotyp CFTR i wyniki badań siedzeń. historia stosowania sterydów, liczba hospitalizacji z powodu zaostrzeń płucnych w ciągu ostatniego roku (definiowana jako przyjęcie na antybiotyki dożylne lub steroidoterapię), elastaza w kale Dane do zebrania podczas wizyt studyjnych

Najczęściej pobierane 3-godzinne doustne testy obciążenia glukozą (OGTT):

1. Pacjenci są przyjmowani do jednostki badań klinicznych
2. Stan na czczo jest potwierdzony
3. IV jest umieszczany w kolejnych losowaniach laboratoryjnych. Miejscowy krem ​​z lidokainą zostanie dostarczony do miejsca początkowego IV, jeśli poprosi o to rodzina.
4. Doustny roztwór glukozy (Glucola) w dawce 1,75 g/kg podaje się doustnie w czasie zero.

5. Insulina, glukoza, c-peptyd i dodatkowa surowica do przechowywania zostaną uzyskane po 0, 15, 30, 60, 90, 120, 150 i 180 minutach. Dodatkowa krew będzie przechowywana do przyszłych badań.

   1. Każda próbka powinna wymagać nie więcej niż 1-2 łyżek krwi. Ilość próbki będzie oparta na masie ciała pacjenta i nie przekroczy 3 ml/kg/dzień całkowitej pobranej krwi.
   2. Próbki zostaną przetworzone, podzielone na partie i wysłane do University of Iowa w celu analizy.
   3. Jeśli kroplówka zostanie zgubiona w dowolnym momencie badania, poprosimy rodzinę o zgodę na pobranie próbek z palca lub pięty.

6. Antropometria przy każdej wizycie.

   A. Wysokość na stadiometrze dla wszystkich badanych b. Waga na skali stojącej dla wszystkich przedmiotów. C. Pomiary te należy wykorzystać do obliczenia BMI i wskaźnika z-score BMI, jeśli ma to zastosowanie.

7. Dodatkowe gromadzenie danych.

   1. Lista leków będzie rejestrowana i weryfikowana z pacjentem/rodzicami na początku każdej wizyty.
   2. Z dokumentacji medycznej:

   I. Ostatnia hospitalizacja, liczba hospitalizacji w ostatnim roku ii. Ostatnia ogólnoustrojowa terapia sterydowa (jeśli kiedykolwiek) iii. Ostatnio stosowane leki przeciwcukrzycowe (jeśli kiedykolwiek) iv. Rozpoznanie cukrzycy- tak/nie, data v. Wartości elastazy w kale vi. mutacja CFTR VII. Wyniki testu potu viii. Wykorzystanie korektorów/modulatorów CFTR (jeśli są) – data rozpoczęcia Podgrupa badanych przejdzie dodatkowe oceny oceniające eksploracyjne punkty końcowe. Celem jest, aby 1/3 wszystkich badanych brała udział w tych protokołach.

Badanie DXA 1) Badanie DXA zostanie wykonane w dniu wizyty studyjnej lub w ciągu 2 tygodni od OGTT.

A. Do standaryzacji wyników CGM zostaną użyte maszyny firmy Hologic Inc. (Bedford, MA, USA).

1) Zaślepiony CGM Freestyle LibrePro (Abbott Diabetes Care Inc) zostanie umieszczony z tyłu ramienia. Uczestnicy zostaną poproszeni o noszenie CGMS przez maksymalnie 10 dni.

1. CGMS nie wymaga kalibracji, ale uczestnicy zostaną poproszeni, aby nie nosić monitora w wodzie głębszej niż trzy stopy ani nie trzymać go zanurzonego dłużej niż 30 minut.
2. Uczestnicy zostaną również poinstruowani, aby nie zmieniać żadnych swoich obecnych nawyków żywieniowych ani związanych z aktywnością, tak aby dane dotyczące poziomu glukozy były gromadzone na wolności
3. Zostaną również poproszeni o wypełnienie prostego dziennika swojej aktywności i spożycia.
4. Badani będą mieli możliwość osobistego zwrócenia CGM i arkusza dziennika do CTRC lub otrzymają zaadresowaną kopertę ze znaczkiem, aby zwrócić urządzenie i arkusz dziennika po zakończeniu okresu rejestracji.
5. Za pomocą oprogramowania dołączonego do rejestratora CGM zostaną wygenerowane raporty dla każdego pacjenta zawierające podsumowanie danych dotyczących poziomu glukozy z czujnika.
6. Wyniki te zostaną przekształcone w surowe dane w arkuszu kalkulacyjnym programu Excel i zapisane na chronionym hasłem, bezpiecznym serwerze sieciowym, za pośrednictwem komputera lokalnego, w zamkniętym biurze, do którego dostęp będą mieli tylko śledczy.

I. Te nieprzetworzone dane obejmują wartości glukozy z czujnika uzyskiwane co 15 minut podczas noszenia urządzenia.

G. Przeanalizujemy zapisy CGM, aby przeanalizować dodatkowe zmienne, w tym: pole pod całkowitą krzywą CGM ii. liczba wycieczek >140 mg/dl i >200 mg/dl iii. maksymalna glikemia z sensora po pierwszym posiłku dnia, maksymalna glukoza z sensora, średnia glikemia z sensora iv. odchylenie standardowe i inne miary zmienności glikemii v. Miary hipoglikemii, w szczególności % czasu spędzonego <60 i <70 mg/dl. System Freestyle Libre Pro został zatwierdzony w Europie i był badany u dzieci w wieku od 4 lat do 14 dni noszenia czujnika. Nie wyświetla informacji o poziomie glukozy we krwi w czasie rzeczywistym, a uczestnicy nie będą mieli możliwości przeglądania danych CGMS podczas badania. Ten CGM nie wymaga żadnej kalibracji ani szkolenia i można go łatwo usunąć i zwrócić do testów laboratoryjnych

1. Testy badań klinicznych

   A. Glukoza w osoczu jest analizowana za pomocą analizatora YSI w celu szybkiego zwrotu wyników pacjentom, wszystkie inne testy są grupowane.

2. Testy badawcze zostaną przeprowadzone przez panią Yi w rdzeniu przepływowym na Uniwersytecie Iowa. Wszystkie testy z wyjątkiem glukozy wykorzystują tę samą platformę, która umożliwia dokładne analizowanie wielu próbek na mikrolitrach krwi. GLP-1 (aktywny i całkowity), GIP, PP, glukagon, peptyd c, insulina i. HMHEMAG-34K | MILLIPLEX luminex xMAP Panel magnetycznych perełek ludzkiego hormonu metabolicznego — test multipleksowy metabolizmu (Millipore Sigma, Burlington, MA, USA) ii. W panelu nie obserwuje się reaktywności krzyżowej, testy wykazują wysoki odzysk (97-105%), dobrą precyzję (wszystkie testy mają współczynnik zmienności wewnątrz testu <10% i współczynnik zmienności między testami <15%, z wyjątkiem GLP -1 ogółem, który ma współczynnik zmienności między testami <20%) iii. Insulina i peptyd c są również mierzone na tej platformie, aby umożliwić porównanie kontroli jakości z próbkami klinicznymi

Szacunkowa wielkość próbki/ Obliczenie mocy:

Główne wyniki:

Wykorzystując 187 pacjentów z jednego włoskiego ośrodka, włoska grupa wcześniej zdefiniowała kwantyl 75,0 dla różnych parametrów tolerancji glukozy i funkcji komórek beta, w tym wrażliwości komórek beta na glukozę. Ponieważ celem niniejszego projektu jest opracowanie kwantyli od 5 do 95, ze względu na kliniczne znaczenie odcięć opartych na percentylu 5 i 95, wielkość próby dla niniejszego projektu została obliczona w celu oszacowania kwantyla 95,0 współzmiennej zależnej krzywą kwantylową z określoną precyzją. Główną zmienną wynikową krzywej kwantylowej jest wrażliwość komórek beta na glukozę, a zmienną predykcyjną jest wiek. Na podstawie dostępnych danych 4 spodziewamy się liniowej zależności między wrażliwością komórek beta na glukozę a wiekiem bez heteroskedastyczności. W związku z tym minimalna wielkość próbki potrzebna do oszacowania 95,0 kwantyla wrażliwości komórek beta na glukozę dla wieku z 90% prawdopodobieństwem, że będzie się mieścić między 90,5 a 97,4 kwantylami (w odniesieniu do symetrycznej tolerancji ocenianej w skali logitowej) wynosi 475 przedmioty31. W przypadku innych wyników (glukoza, insulina, peptyd c) minimalna wielkość próby jest mniejsza niż 475 osób potrzebnych do uzyskania pierwszorzędowego punktu końcowego wrażliwości komórek beta na glukozę. Centrum mukowiscydozy University of Minnesota ma 332 pacjentów z mukowiscydozą kwalifikujących się do tego badania. University of Iowa ma 144 kwalifikujących się przedmiotów. Pediatryczne centrum mukowiscydozy University of Colorado ma 225 kwalifikujących się pacjentów. Washington University w St. Louis ma 236 kwalifikujących się przedmiotów. Historycznie na University of Minnesota i University of Iowa mieliśmy doskonałe wskaźniki zapisów pacjentów z mukowiscydozą do badań CFRD, więc spodziewamy się, że około 40-60% kwalifikujących się pacjentów zapisze się w pewnym momencie w ciągu 3 lat trwania badania.

Ocena bezpieczeństwa i kontrola jakości Dla tego projektu będzie obowiązywał formalny DSMP. Patrz załączony DSMP. Nie będzie potrzeby przeprowadzania analizy skuteczności, ponieważ nie jest to badanie interwencyjne.