EnVision CF Multicenter Undersøgelse af Glucosetolerance ved Cystisk Fibrose

A. Hypoteser og specifikke mål:

Cystisk fibrose-relateret diabetes mellitus (CFRD) er blevet identificeret af CF-samfundet som en af ​​de ti topprioriteter for CF-forskning1. Ved CF begynder klinisk fald på grund af dysglykæmi tidligt før diagnosen CFRD2 og øger pulmonal tilbagegang og dødelighed3. De nuværende definitioner af dysglykæmi blev dog afledt af ikke-CF-populationer, og desværre er der i øjeblikket ingen måde at bestemme, hvem af dem med CF og dysglykæmi, der vil opleve morbiditet, dødelighed eller størst risiko for CFRD. Imidlertid fandt CF-centret i Milano, at målbare alders- og kønsafhængige variabler på oral glukosetolerancetest (OGTT) i høj grad forudsiger β-cellesvigt 4 - den primære drivkraft for klinisk tilbagegang. Vi foreslår et multicenterforsøg for at bestemme alders- og kønsafhængig reference for fsOGTT-afledte estimater af β-cellefunktion og insulinfølsomhed i den amerikanske CF-population og for at undersøge forholdet mellem disse mål og CF-relevante kliniske resultater samt udforske potentielle mekanismer, der kan drive beta-celle funktionelt fald. Desuden vil vi indsamle disse data i den nye tidsalder af cystisk fibrose transmembrane conductance regulator (CFTR) modulatorterapier for at definere en model, der vil være mest relevant for vores nuværende generation af CF-patienter.

Specifikt mål 1: At bestemme alders- og kønsafhængige referenceværdier fra OGTT- og OGTT-afledte estimater af β-cellefunktion og insulinfølsomhed i en forskelligartet population på 475 ikke-diabetiske børn og voksne med CF, på 4 centre med EnVision Emerging Leaders som site-PI'er.

Hypotese: Ligesom standardvækstdiagrammer med middel- og standardafvigelsesbaserede percentiler, fsOGTT-værdier (glucose, insulin, c-peptid) og de resulterende fsOGTT-afledte estimater af β-cellefunktion (beta-cellefølsomhed over for glucose, oral glucose insulinfølsomhed ) vil falde langs et alders- og kønsafhængigt kontinuum, som vil være konsistent på tværs af CF-patienter på fire forskellige amerikanske centre.

Specifikt mål 2: At bestemme forholdet mellem OGTT-referenceværdier og estimater af β-cellefunktion og insulinfølsomhed over for klinisk relevante resultater.

Hypotese: De fsOGTT-afledte værdier af insulin, glucose og C-peptid i kombination med estimater af β-cellefunktion (beta-cellefølsomhed over for glucose, OGIS) vil korrelere med vigtige markører for klinisk status (FEV-1, BMI Z-score, antal pulmonale eksacerbationer i løbet af de seneste 12 måneder) på en alders- og kønsafhængig måde.

Specifikt mål 3 (udforskende): At indsamle yderligere foranstaltninger i en undergruppe af denne store kohorte for at belyse forholdet mellem normale områder af betacellefunktion (som bestemt ovenfor) og mulige mekanismer, der driver unormal betacellefunktion, herunder: unormal slank kropsmasse, abnormiteter af hormoner, der regulerer beta-cellefunktion (specifikt inkretiner (glukagon-lignende peptid-1 (GLP-1), glucoseafhængigt insulinotropt polypeptid (GIP)), og ø-hormoner (glukagon, pancreas-polypeptid (PP)), abnormiteter af tæller -regulering til unormal insulinsekretion (katekolaminniveauer) og fritlevende glukosemålinger indsamlet ved kontinuerlig glukosemonitorering. Derudover giver opbevaret serum fra 475 patienter med usædvanligt velkarakteriserede metaboliske profiler en hidtil uset mulighed for at hjælpe med at informere fremtidige forskningsspørgsmål.

Hypotese 3a: Lavere slank kropsmasse vurderet af DXA er forbundet med beta-celle-glukosefølsomhed på en alders- og kønsafhængig måde.

Hypotese 3b: Mønstre for øhormon- og inkretinsekretion er alders- og kønsafhængige, og β-celleglukosefølsomhed vil korrelere med PP og GIP, men ikke med glucagon og GLP-1. Hypotese 3c: Reduceret β-celleglukosefølsomhed er forbundet med højere frekvenser af reaktiv hypoglykæmi med uhensigtsmæssig katekolamin- og glukagonrespons under OGTT.

Hypotese 3d: identificerbare CGM-mål (f.eks. Peak glucose, tid brugt >200 mg/dl, standardafvigelse) vil korrelere med modelafledte resultater, specifikt β-celle glucosefølsomhed på en alders- og kønsafhængig måde

B. Baggrund og betydning:

Cystisk fibrose-relateret diabetes (CFRD) er en uafhængig årsag til øget hyppighed af for tidlig død hos mennesker med cystisk fibrose (CF)3. På grund af dette har CF-samfundet anerkendt CFRD som en af ​​deres top ti forskningsprioriteter1. Vigtigt er det, at abnormiteter i blodsukkermetabolismen (dysglykæmi) er til stede i CF sandsynligvis fra fødslen5 og forårsager stadig hurtigere lungefunktionsnedgang og tab af sund kropsmasse år før diagnosen CFRD stilles2. Det er dog uklart, på hvilket tidspunkt individer kan have gavn af behandling af dysglykæmi, da behandlingen i sig selv kan være en ekstra belastning. Ydermere, med den stigende brug af cystisk fibrose transmembrane konduktans regulator (CFTR) modulatorer, vil den naturlige historie af CFRD udvikling og progression sandsynligvis ændre sig. Det er således bydende nødvendigt, at vi bedre forstår, hvilke CF-patienter med dysglykæmi, der har den største risiko for overdødelighed på grund af dysglykæmi og progression til CFRD. Den primære defekt, der fører til dysglykæmi i CF, er utilstrækkelig insulinsekretion sekundært til unormal funktion af betacellen6. Det er vigtigt, at forståelse af beta-celledysfunktion er afgørende for at håndtere enhver form for diabetes mellitus, ikke kun CFRD. Guldstandardtestene for beta-cellefunktion (hyperglykæmisk klemme og sporstofundersøgelser) er imidlertid komplekse, og derfor er de ikke let at anvende i store undersøgelser. På grund af dette har der været en omfattende indsats fra mange centres side for at udvikle metoder til at analysere beta-cellefunktion fra mere let tilgængelige datapunkter og ideelt set klinisk nyttige. Dr. Andrea Mari, fra Institute of Neuroscience i Italien, har udviklet en model, som kan udlede flere indekser for beta-cellefunktion fra hyppigt udtaget OGTT, med fremragende overensstemmelse med guldstandarden for hyperglykæmisk klemme. Dette er især relevant i CF-populationen, hvor OGTT-testning er den anbefalede modalitet til diabetesscreening. Dr. Maris model er blevet velvalideret hos normale forsøgspersoner7, forsøgspersoner med type 1 og type 2 diabetes mellitus og hos forsøgspersoner med præ-diabetes8 og er et accepteret alternativ til vurdering af betacellefunktion i store undersøgelser, hvor klemmeprotokoller er vanskelige eller umuligt 9. Det er vigtigt, at Dr. Alberto Battezzatti, en pædiatrisk endokrinolog ved CF-centret i Milano, Italien, med en lang dedikeret karriereinteresse i CFRD, har udvidet Dr. Maris modellering til CF-populationen. Dr. Battezzati har vist, at der er stærke sammenhænge mellem insulin-, glucose- og C-peptidniveauerne målt under 3 timers OGTT-test og CF-personers alder og køn4. Vores mål, i samråd med Dr. Battezzati og kolleger, er at udvikle normale områder for disse mål eller i det væsentlige et "vækstdiagram" for OGTT hos CF-patienter, der nøjagtigt kan forudsige betacelledysfunktion og eventuel progression til CFRD. Næste trin er at forenkle modellen til, så 2-3 diskrete prøver nøjagtigt vil forudsige progression til CFRD og morbiditet hos CF-personer.

Efterforskerne foreslår et samarbejde med Dr. Battezzati og de italienske CF-centre. efterforskerne vil validere den italienske model i en stor og forskelligartet amerikansk befolkning og korrelere den med specifikke kliniske resultater, der er relevante for morbiditet og dødelighed i CF, hvilket vil muliggøre udvikling af prædiktorer i modellen, der er specifik for amerikanske forsøgspersoner og sikre klinisk relevans for vores patienter. Desuden vil investigaros indsamle disse resultater og følge patientresultater i denne nye æra af CFTR-modulatorterapi, og udvikle en model, der vil være mest relevant for den nuværende generation af patienter med CF. Dette vil etablere alders- og kønsafhængige "normale områder" for glucose-, insulin- og c-peptidværdier fra OGTT såvel som determinanter for beta-cellefunktion afledt af OGTT. Etablering af normale intervaller for disse mål vil gøre det muligt at bestemme, hvilke patienter med CF der er de tabte abnorme og i sidste ende afgøre, hvem der inden for en given glukosetolerancekategori i CF vil opleve klinisk kompromittering og fremskridt til CFRD. Det langsigtede mål vil være at udvikle fra disse normalområder, herunder normale intervaller for indeks for beta-cellefunktion og insulinresistens, de mest forudsigelige tidspunkter og assays for at udvikle en forenklet model, der optimalt vil forudsige risikoen for klinisk fald i en CF patient af en given alder og køn. Den ideelle model vil bestå af 2-3 diskrete tidspunkter for nøjagtigt at forudsige klinisk forringelse.

Alle fire efterforskere på denne bevilling har etableret eller er ved at udvikle et langsigtet karrierefokus på cystisk fibrose-relateret diabetes mellitus og dysglykæmi i cystisk fibrose. Dette projekt repræsenterer en væsentlig mulighed for at karakterisere en stor kohorte af forsøgspersoner med veldefineret dysglykæmi og betacelledysfunktion i samarbejde med en lige så stor international kohorte med matchende datasæt. Det repræsenterer en hidtil uset mulighed for fuldt ud at udforske dybden og bredden af ​​dysglykæmi i CF samt at undersøge indvirkningen dysglykæmi har på helbredet hos mennesker med CF. Den langsigtede værdi af dette projekt øges også af etableringen af ​​et biodepot af lagrede prøver, som vil blive opnået fra denne kohorte. Dette vil give mulighed for i fremtiden at forespørge disse prøver for yderligere at undersøge naturhistorien og patofysiologien af ​​CFRD og potentielt biomarkører med i en stor kohorte med klart og præcist defineret betacellefunktion. Denne gruppe har unikke aktiver til at udføre denne opgave, da vi repræsenterer fire unikke CF-centre; alle med dedikerede CF-endokrinologer anerkendt som Emerging Leaders in CF Endocrinology af EnVision-programmet, med koordineret mentorskab gennem dette program af den førende ekspert inden for CFRD, Dr. Antoinette Moran.

C. Forundersøgelser:

I øjeblikket er den anbefalede screeningtest for CFRD den orale glucosetolerancetest (OGTT)10. Selvom abnormiteter på denne test forudsiger langsigtede resultater i CF, er de diagnostiske endepunkter, vi bruger i øjeblikket, baseret på data fra andre voksne med type 2-diabetes og er ikke specifikke for CF. Der er nye beviser for, at CF-patienter, der ikke opfylder formelle kriterier for glucoseabnormaliteter ved OGTT, stadig oplever klinisk tilbagegang11,12. Derfor er der fortsat et vidensgab om, hvordan vi bedst kan forudsige klinisk tilbagegang. I betragtning af, at den primære patologi ved CF er insulinmangel, er det rimeligt at ekstrapolere, at mål for beta-cellefunktion ville være de bedste indikatorer for resultater hos CF-patienter. Typiske forenklede metoder til vurdering af beta-cellefunktion (såsom HOMA-B) anvender primært fastemålinger, som er uhensigtsmæssige ved CF, hvor fastende abnormiteter udvikler sig efter indtræden af ​​åben CFRD og længe efter, at klinisk fald er etableret.

Dr. Andrea Mari har omfattende data, der viser effektiviteten af ​​hans model til at evaluere beta-cellens glukosefølsomhed (betacellens evne til at reagere på at reagere på ændringer i glukosekoncentrationen)7,13,14. OGTT i sig selv har dårlig reproducerbarhed, men beta-celle glukosefølsomhed målt fra hyppigt udtaget OGTT har signifikant bedre reproducerbarhed med en variationskoefficient omkring 15-20%7,15. Denne model for beta-celle glukosefølsomhed er en ekstremt nøjagtig parameter til at vurdere glukosekontrol og har vist sig at være en signifikant forudsigelse for udviklingen af ​​type 1 og type 2 diabetes i ikke-diabetiske og prædiabetiske populationer. Denne model tillader også måling af insulinsekretion i første fase (benævnt "hastighedsfølsomhed" - hvilket er direkte sammenligneligt med det akutte insulinrespons opnået fra guldstandard IVGTT)16. Dette er signifikant, da tab af insulinsekretion i første fase er den indledende abnormitet i progressionen til CFRD. Denne model er meget reproducerbar og er også blevet studeret på langs15,17 (se figur 1).

Foreløbige data -ø- og inkretinhormoner:

Dr. Larson Ode har viet sin karriere til at forstå oprindelsen af ​​dysglykæmi i CF. Hendes arbejde har ændret tidligere dogmer og fandt ud af, at op til 39 % af CF-børn i alderen 3 måneder til 5 år kan have dysglykæmi18. Det vides dog endnu ikke, hvilke underliggende mekanismer der driver dysglykæmi ved CF. I et tidligere lille datasæt (n=25 CF, n=9 kontrol) havde 9 ud af 25 CF-personer dysglykæmi (alle kontroller var normale). Oplagret blod blev analyseret for ø- og inkretinhormoner for at undersøge forskellen mellem børn med og uden dysglykæmi. CF-børn med unormal glukosetolerance havde højere GIP-niveauer (p<0,03) og en tendens til lavere GLP-1-niveauer sammenlignet med normale CF-personer (p=0,06). Alle CF-personer havde unormalt lave PP-niveauer (p<0,01). Glukagonniveauer var uinformative (upublicerede data - se figur 1). Dette indebærer, at inkretin- og ø-hormoner kan spille en rolle ved dysglykæmi ved CF. Data fra større og ældre kohorter er dog nødvendige for fuldt ud at forstå inkretin- og øhormonmønstre hos mennesker med CF. Dette foreslåede projekt vil etablere en biobank, som vil muliggøre undersøgelse af aldersbaseret progression i biomarkører for ø-dysfunktion gennem en forskelligartet kohorte, herunder en lang aldersgruppe af forsøgspersoner. Den dybe forståelse af CF typiske beta-cellefunktionsændringer med alderen, som vil blive etableret af denne kohorte, vil tillade en meget forbedret forståelse af progressionen af ​​dysglykæmi i CF.

Erfaring med CGM:

Dr. Chan har i øjeblikket en CFFT Shwachman-bevilling til at undersøge CGM's rolle i CF. Hun har også tidligere brugt CGM i andre undersøgelser, hvor hun har registreret over 100 overvægtige unge til at gennemgå OGTTs og bære CGM for bedre at forstå enklere målinger af prædiabetes og type 2-diabetes screening i den overvægtige unge befolkning19,20. Selvom hendes CGM i CF-undersøgelse i øjeblikket er aktiv, slutter rekrutteringen snart og vil ikke overlappe timingen i denne foreslåede undersøgelse. Det nuværende forslag, med dets målindskrivning på 475 personer med CF, tilbyder en hidtil uset mulighed for at fremme vores forståelse af CGM og dets forhold til den foreslåede model og dens nye alders- og kønsspecifikke resultater

Erfaring med hypoglykæmiforskning:

Dr. Moheet har stor erfaring i diabetesforskning med særlig ekspertise i guldstandardtestene for beta-cellefunktion (insulinklemmeundersøgelser). Hans forskning anvender metoder, der er relevante for studiet af in vivo-metabolisme hos mennesker, især brugen af ​​både hyperglykæmiske og hypoglykæmiske insulinklemmer-metoder. Hans forskning har undersøgt den underliggende patogenese i udviklingen af ​​defekt modregulerende respons på hypoglykæmi hos mennesker med type 1-diabetes. Dr. Moheets betydelige baggrund inden for hypoglykæmiforskning ville være uvurderlig i udførelsen af ​​denne undersøgelse.

Fastende og reaktiv hypoglykæmi efter måltider er almindelig hos CF-patienter uden diabetes21. Reaktiv hypoglykæmi kan være særlig generende og vanskelig at håndtere hos nogle patienter med CF. Hypoglykæmi er også blevet rapporteret hyppigt under OGTT i CF med rapporterede rater for 3 timers OGTT mellem 15-59 %22,23. En nylig systematisk gennemgang bemærkede, at patofysiologien imidlertid er dårligt forstået og fremhævede behovet for undersøgelser af høj kvalitet for at undersøge de mulige ætiologier, der ligger til grund for reaktiv hypoglykæmi i CF24. Denne foreslåede undersøgelse vil adressere dette vidensgab ved at evaluere modregulerende hormoner, herunder glukagon og katekolaminer under hypoglykæmi og vurdere symptomatisk hypoglykæmi via et valideret og struktureret spørgeskema25. Denne foreslåede undersøgelse vil give en hidtil uset mulighed for at undersøge de mulige mekanismer, der ligger til grund for reaktiv hypoglykæmi i CF i en stor kohorte af patienter

Foreløbig datalegemesammensætning:

Dr. Granados har tidligere undersøgt sammenhængen mellem kropssammensætning (% fedt og LBM ved DXA) og målinger af insulinresistens (HOMA-IR), insulinfølsomhed (Insulin Sensitivity Index - Matsuda (ISIMatsuda)) og β-celle insulinsekretion (Φtotalt) ) hos 15 CF-patienter med pancreasinsufficiens mellem 12-24 år (gennemsnitlig BMI 19,5 ± 2,87 kg/m2). Hendes foreløbige data viste, at insulinresistens signifikant korrelerede med vægt z-scores (HOMA-IR:r=0,48, p=0,003) og ISIMatsuda (r=-0,46, p=0,004). Hun fandt også en positiv sammenhæng mellem Φtotal, (måling af insulinsekretion som reaktion på glukose) og fedtprocent hos personer med CF uden diabetes (r=0,69, p=0,004). Desuden var der en tendens hos dem med lavere fedtprocent og højere LBM til at have bedre insulinfølsomhed (ISIMatsuda:r=-0,45, p=0,09).

D. Eksperimentelt design og metoder:

Undersøgelseshypotese Primær hypotese: Meget ligesom standardvækstdiagrammer med middelværdier og standardafvigelsesbaserede percentiler, fsOGTT-værdier (glukose, insulin, c-peptid) og de resulterende fsOGTT-afledte estimater af β-cellefunktion (beta-cellefølsomhed over for glucose, oral glukose insulinfølsomhed) vil falde langs et alders- og kønsafhængigt kontinuum, som vil være konsistent på tværs af CF-patienter på fire forskellige amerikanske centre.

Sekundær hypotese: De fsOGTT-afledte værdier af insulin, glucose og C-peptid i kombination med estimater af β-cellefunktion (beta-cellefølsomhed over for glucose, OGIS) vil korrelere med vigtige markører for klinisk status (FEV-1, BMI Z-score , antal pulmonale eksacerbationer over de seneste 12 måneder) på en alders- og kønsafhængig måde.

Udforskende hypoteser:

Hypotese 3a: Lavere slank kropsmasse vurderet af DXA er forbundet med beta-celle-glukosefølsomhed på en alders- og kønsafhængig måde.

Hypotese 3b: Mønstre for øhormon- og inkretinsekretion er alders- og kønsafhængige, og β-celleglukosefølsomhed vil korrelere med PP og GIP, men ikke med glucagon og GLP-1. Hypotese 3c: Reduceret β-celleglukosefølsomhed er forbundet med højere frekvenser af reaktiv hypoglykæmi med uhensigtsmæssig katekolamin- og glukagonrespons under OGTT.

Hypotese 3d: Identificerbare CGM-mål (f.eks. Maksimal glukose, brugt tid >200 mg/dl, standardafvigelse) vil korrelere med β-celle glukosefølsomhed på en alders- og kønsafhængig måde.

Screening og tilmelding University of Minnesota CF-center har 332 CF-patienter, der er kvalificerede til denne undersøgelse. University of Iowa har 144 berettigede fag. University of Colorado pædiatriske center har cirka 225 berettigede emner. Washington University i St. Louis har 236 berettigede fag. Erfaring fra rekruttering af tidligere OGTT-baserede undersøgelser i disse centre tyder på, at 40-60% af CF-personer vil acceptere at deltage. Det forventes, at ca. 160 forsøgspersoner/år vil deltage, samlet på alle steder, for at nå i alt 475 forsøgspersoner ved udgangen af ​​de 3 år af undersøgelsen.

Eksperimentelt design og procedurer:

Studievurderinger:

Data, der skal indsamles ved tilmelding

1) Alder, køn, fødselsdato, diagnose af CF (genotype og svedtestresultater), enhver diagnose af diabetes mellitus, dato for sidste indlæggelse for pulmonal eksacerbation og påbegyndelse af enhver systemisk steroidbehandling. Vi vil indsamle en liste over forsøgspersonens aktuelle og aktive medicin fra forælderen (hvis forsøgspersonen er mindreårig) eller fra forsøgspersonen (hvis forsøgspersonen er en voksen).

2) Lægejournaler: Der vil blive indhentet samtykke til at anmode om følgende oplysninger fra klinikkens og hospitalets lægejournaler for deltagere med HIPAA-autorisation:

en. medicin, resultater af lungefunktionstestning, specifikt den seneste forudsagte FEV1%, FVC-, CFTR-genotype- og sædetestresultater. anamnese med steroidbrug, antal indlæggelser på grund af pulmonal eksacerbation inden for det sidste år (defineret som indlæggelse for iv antibiotika eller steroidbehandling), fækal elastase Data, der skal indsamles ved studiebesøg

Hyppigt udtaget 3-timers oral glucosetolerancetest (OGTT):

1. Forsøgspersoner optages på den kliniske forskningsenhed
2. Fastestatus er bekræftet
3. En IV placeres til sekventielle laboratorietrækninger. Aktuel lidokaincreme vil blive leveret til IV-startstedet, hvis familien anmoder om det.
4. Den orale glucoseopløsning (Glucola) i en dosis på 1,75 g/kg indgives gennem munden på tidspunktet nul.

5. Insulin, glucose, c-peptid og yderligere serum til opbevaring opnås efter 0, 15, 30, 60, 90, 120, 150 og 180 minutter. Yderligere blod vil blive opbevaret til fremtidig testning.

   1. Hver prøve bør ikke kræve mere end 1-2 spsk blod. Prøvemængden vil være baseret på patientens vægt og vil ikke overstige 3 ml/kg/dag totalt udtaget blod.
   2. Prøver vil blive behandlet, batchet og sendt til University of Iowa til analyse.
   3. Hvis IV går tabt på noget tidspunkt under undersøgelsen, vil vi anmode familien om tilladelse til at få prøver ved hjælp af fingerstik eller hælstik.

6. Antropometri ved hvert besøg.

   en. Højde på stadiometer for alle emner b. Vægt på stående vægt for alle fag. c. Disse målinger skal bruges til at beregne BMI og BMI z-score, hvis det er relevant.

7. Yderligere dataindsamling.

   1. Medicinliste vil blive registreret og verificeret med forsøgspersonen/forældrene ved starten af ​​hvert besøg.
   2. Fra journalen:

   jeg. Sidste indlæggelse, antal indlæggelser det seneste år ii. Sidste systemisk steroidbehandling (hvis nogensinde) iii. Sidste brug af antidiabetisk medicin (hvis nogensinde) iv. Diagnose af diabetes- ja/nej, dato v. Fækale elastaseværdier vi. CFTR-mutation vii. Resultater af svedtestning viii. Brug af CFTR-korrektorer/modulatorer (hvis nogen) - Startdato En delmængde af fagene vil gennemføre yderligere vurderinger, der evaluerer de eksplorative endepunkter. Målet er, at 1/3 af de samlede forsøgspersoner skal deltage i disse protokoller.

DXA-scanning 1) En DXA-scanning vil blive opnået på datoen for studiebesøget eller inden for en periode på 2 uger fra OGTT.

en. Hologic Inc. (Bedford, MA, USA) maskiner vil blive brugt til at standardisere resultater CGM

1) En blindet CGM Freestyle LibrePro (Abbott Diabetes Care Inc) vil blive placeret på bagsiden af ​​overarmen. Deltagerne vil blive bedt om at bære CGMS i op til 10 dage.

1. CGMS kræver ikke kalibrering, men deltagerne vil blive bedt om ikke at bære monitoren i vand, der er dybere end tre fod, eller at holde den nedsænket i længere end 30 minutter.
2. Deltagerne vil også blive instrueret i ikke at ændre nogen af ​​deres nuværende kost- eller aktivitetsvaner, således at frilevende glukosedata indsamles
3. De vil også blive bedt om at udfylde en simpel log over deres aktivitet og kostindtag.
4. Forsøgspersonerne vil få mulighed for personligt at returnere CGM og log-arket til CTRC eller få udleveret en selvadresseret, stemplet kuvert for at returnere enheden og log-arket ved afslutningen af ​​registreringsperioden.
5. Ved hjælp af software, der ledsager CGM-optageren, vil der blive genereret rapporter for hvert individ, der giver en oversigt over sensorglukosedataene.
6. Disse resultater vil blive konverteret til rådata i et excel-regneark og gemt på en adgangskodebeskyttet, sikker netværksserver, via en lokal computer, i et aflåst kontor, som kun efterforskerne vil have adgang til.

jeg. Disse rådata inkluderer sensorglukoseværdier opnået hvert 15. minut under enhedens brug.

g. Vi vil gennemgå CGM-sporinger for at analysere yderligere variabler, herunder: i. areal under den totale CGM-kurve ii. antal udflugter >140 mg/dl og >200 mg/dl iii. maksimal sensorglukose efter dagens første måltid, maksimal sensorglukose, sensorglucosemiddel iv. standardafvigelse og andre mål for glykæmisk variabilitet v. Mål for hypoglykæmi specifikt % tidsforbrug <60 og <70mg/dl. Freestyle Libre Pro-systemet er blevet godkendt i Europa og er blevet undersøgt hos børn helt ned til 4 år i op til 14 dages sensorbrug. Den viser ikke oplysninger om blodsukker i realtid, og deltagerne vil ikke få mulighed for at se CGMS-dataene under undersøgelsen. Denne CGM kræver ingen kalibrering eller træning og kan nemt fjernes og returneres Laboratorieanalyser

1. Kliniske forskningsanalyser

   en. plasma Glucose køres via YSI analysator for at returnere resultater hurtigt til forsøgspersoner, alle andre analyser er batch.

2. Forskningsassays vil blive udført af Ms. Yi i flowkernen ved University of Iowa, alle assays undtagen glucose bruger den samme platform, som gør det muligt at køre flere prøver nøjagtigt på mikroliter blod a. GLP-1 (aktiv &total), GIP, PP, glucagon, c-peptid, insulin i. HMHEMAG-34K | MILLIPLEX luminex xMAP Human Metabolic Hormone Magnetic Bead Panel - Metabolisme Multiplex Assay (Millipore Sigma, Burlington, MA, USA) ii. Der ses ingen krydsreaktivitet i panelet, analyserne viser høj genfinding (97-105%), god præcision (alle analyser har intra-assay variationskoefficient <10% og inter-assay variationskoefficient <15%, undtagen GLP -1 total, som har en inter-assay variationskoefficient på <20%) iii. Insulin og c-peptid måles også på denne platform for at muliggøre kvalitetskontrolsammenligning med kliniske prøver

Prøvestørrelsesestimater/ effektberegning:

Primære resultater:

Ved at bruge 187 forsøgspersoner fra et enkelt italiensk center, har den italienske gruppe tidligere defineret 75,0-kvantilen for forskellige glukosetolerance- og beta-cellefunktionsparametre, herunder beta-celle-glukosefølsomhed. Da målet med dette projekt er at udvikle den 5. til 95. kvantilen, på grund af den kliniske relevans af cut-offs baseret på 5. og 95. percentilen, blev stikprøvestørrelsen for dette projekt beregnet for at estimere 95,0 kvantilen af ​​en kovariatafhængig kvantilkurve med en forudbestemt præcision. Den primære udfaldsvariabel for kvantilkurven er beta-cellefølsomhed over for glukose, og prædiktorvariablen er alder. På grundlag af de tilgængelige data 4 forventer vi en lineær sammenhæng mellem beta-celle glukosefølsomhed og alder uden heteroskedasticitet. Derfor er den mindste prøvestørrelse, der er nødvendig for at estimere 95,0-kvantilen af ​​beta-celle-glukosefølsomhed -for-alderen med en 90% sandsynlighed for, at den ligger mellem 90,5 og 97,4 kvantiler (med hensyn til symmetrisk tolerance evalueret på en logit-skala) 475 emner 31. For de andre resultater (glukose, insulin, c-peptid) er minimumsprøvestørrelsen mindre end de 475 forsøgspersoner, der er nødvendige for det primære endepunkt for beta-celle-glukosefølsomhed. University of Minnesota CF-center har 332 CF-patienter, der er kvalificerede til denne undersøgelse. University of Iowa har 144 berettigede fag. University of Colorado pædiatriske CF-center har 225 berettigede emner. Washington University i St. Louis har 236 berettigede fag. Historisk set på University of Minnesota og University of Iowa har vi haft fremragende tilmeldingsrater for CF-fag i CFRD-studier, så vi forventer, at omkring 40-60% af de berettigede forsøgspersoner vil tilmelde sig på et tidspunkt i løbet af undersøgelsens 3-årige varighed.

Sikkerhedsevaluering og kvalitetskontrol En formel DSMP vil være på plads for dette projekt. Se venligst vedhæftede DSMP. Der vil ikke være behov for effektanalyse, da dette ikke er et interventionsstudie.