EnVision CF Multicenter-Studie zur Glukosetoleranz bei zystischer Fibrose

A. Hypothesen und spezifische Ziele:

Der mit zystischer Fibrose in Zusammenhang stehende Diabetes Mellitus (CFRD) wurde von der CF-Gemeinschaft als eine der zehn wichtigsten Prioritäten für die CF-Forschung identifiziert1. Bei CF beginnt der klinische Rückgang aufgrund von Dysglykämie früh, vor der Diagnose von CFRD2, und erhöht den Lungenrückgang und die Mortalität3. Die aktuellen Definitionen von Dysglykämie wurden jedoch von Nicht-CF-Populationen abgeleitet, und leider gibt es derzeit keine Möglichkeit zu bestimmen, wer von denen mit CF und Dysglykämie Morbidität, Mortalität oder das größte CFRD-Risiko erleiden wird. Das CF-Zentrum in Mailand stellte jedoch fest, dass messbare alters- und geschlechtsabhängige Variablen beim oralen Glukosetoleranztest (OGTT) eine starke Vorhersage des β-Zellversagens 4 – der Hauptursache für den klinischen Rückgang – machen. Wir schlagen eine multizentrische Studie vor, um eine alters- und geschlechtsabhängige Referenz für fsOGTT-abgeleitete Schätzungen der β-Zellfunktion und Insulinsensitivität in der US-CF-Population zu bestimmen und die Beziehung dieser Maßnahmen zu CF-relevanten klinischen Ergebnissen zu untersuchen Erforschung möglicher Mechanismen, die den funktionellen Rückgang der Betazellen vorantreiben können. Darüber hinaus werden wir diese Daten im neuen Zeitalter der CFTR-Modulatortherapien (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) sammeln, um ein Modell zu definieren, das für unsere aktuelle Generation von CF-Patienten am relevantesten ist.

Spezifisches Ziel 1: Bestimmung von alters- und geschlechtsabhängigen Referenzwerten aus OGTT und OGTT-abgeleiteten Schätzungen der β-Zellfunktion und Insulinsensitivität in einer heterogenen Population von 475 nicht-diabetischen Kindern und Erwachsenen mit CF in 4 Zentren mit EnVision Emerging Leaders as Site-PIs.

Hypothese: Ähnlich wie Standard-Wachstumsdiagramme mit Mittelwerten und auf Standardabweichungen basierenden Perzentilen, fsOGTT-Werten (Glukose, Insulin, C-Peptid) und den daraus resultierenden fsOGTT-abgeleiteten Schätzungen der β-Zellfunktion (Beta-Zellen-Empfindlichkeit gegenüber Glukose, orale Glukose-Insulin-Empfindlichkeit ) wird entlang eines alters- und geschlechtsabhängigen Kontinuums fallen, das bei CF-Patienten in vier verschiedenen US-Zentren konsistent sein wird.

Spezifisches Ziel 2: Bestimmung der Beziehung zwischen OGTT-Referenzwerten und Schätzungen der β-Zellfunktion und Insulinsensitivität zu klinisch relevanten Ergebnissen.

Hypothese: Die fsOGTT-abgeleiteten Werte von Insulin, Glukose und C-Peptid in Kombination mit Schätzungen der β-Zellfunktion (Betazellsensitivität gegenüber Glukose, OGIS) korrelieren mit wichtigen Markern des klinischen Status (FEV-1, BMI Z-Score, Anzahl der Lungenexazerbationen in den letzten 12 Monaten) alters- und geschlechtsabhängig.

Spezifisches Ziel 3 (explorativ): Sammeln zusätzlicher Messwerte in einer Untergruppe dieser großen Kohorte, um die Beziehung zwischen normalen Bereichen der Betazellfunktion (wie oben bestimmt) zu möglichen Mechanismen zu beleuchten, die eine abnormale Betazellfunktion antreiben, einschließlich: abnormale fettfreie Körpermasse, Anomalien von Hormonen, die die Funktion der Betazellen regulieren (insbesondere Inkretine (Glukagon-ähnliches Peptid-1 (GLP-1), Glucose-abhängiges insulinotropes Polypeptid (GIP)) und Inselhormone (Glukagon, Pankreas-Polypeptid (PP)), Anomalien des Zählers -Regulierung auf abnormale Insulinsekretion (Katecholaminspiegel) und freilebende Glukosemessungen, die durch kontinuierliche Glukoseüberwachung erfasst werden. Darüber hinaus bietet das gelagerte Serum von 475 Patienten mit außergewöhnlich gut charakterisierten Stoffwechselprofilen eine beispiellose Gelegenheit, um zukünftige Forschungsfragen zu beantworten.

Hypothese 3a: Niedrigere magere Körpermasse, wie sie durch DXA bestimmt wird, ist in alters- und geschlechtsabhängiger Weise mit der Glukosesensitivität der Betazellen assoziiert.

Hypothese 3b: Muster der Inselhormon- und Inkretinsekretion sind alters- und geschlechtsabhängig und die Glukosesensitivität der β-Zellen korreliert mit PP und GIP, aber nicht mit Glucagon und GLP-1. Hypothese 3c: Eine reduzierte Glukosesensitivität der β-Zellen ist mit höheren Reaktivitätsraten verbunden Hypoglykämie mit unangemessener Katecholamin- und Glukagonantwort während des oGTT.

Hypothese 3d: identifizierbare CGM-Maßnahmen (z. Spitzenglukose, verbrachte Zeit > 200 mg/dl, Standardabweichung) korrelieren mit den vom Modell abgeleiteten Ergebnissen, insbesondere der Glukosesensitivität der β-Zellen, alters- und geschlechtsabhängig

B. Hintergrund und Bedeutung:

Diabetes im Zusammenhang mit zystischer Fibrose (CFRD) ist eine unabhängige Ursache für erhöhte vorzeitige Todesraten bei Menschen mit zystischer Fibrose (CF)3. Aus diesem Grund hat die CF-Gemeinschaft CFRD als eine ihrer zehn wichtigsten Forschungsprioritäten anerkannt1. Wichtig ist, dass Anomalien des Blutzuckerstoffwechsels (Dysglykämie) bei CF wahrscheinlich von Geburt an vorhanden sind5 und eine immer schnellere Verschlechterung der Lungenfunktion und einen Verlust an gesunder Körpermasse verursachen, Jahre bevor die Diagnose CFRD gestellt wird2. Es ist jedoch unklar, an welchem ​​Punkt Einzelpersonen von einer Behandlung von Dysglykämie profitieren könnten, da die Behandlung selbst eine zusätzliche Belastung darstellen kann. Darüber hinaus wird sich mit der zunehmenden Verwendung von CFTR-Modulatoren (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) wahrscheinlich der natürliche Verlauf der CFRD-Entwicklung und -Progression ändern. Daher ist es zwingend erforderlich, dass wir besser verstehen, bei welchen CF-Patienten mit Dysglykämie das größte Risiko einer übermäßigen Sterblichkeit aufgrund von Dysglykämie und Progression zu CFRD besteht. Der primäre Defekt, der zu Dysglykämie bei CF führt, ist eine unzureichende Insulinsekretion als Folge einer abnormalen Funktion der Beta-Zelle6. Wichtig ist, dass das Verständnis der Betazell-Dysfunktion unerlässlich ist, um jede Form von Diabetes mellitus anzugehen, nicht nur CFRD. Allerdings sind die Goldstandardtests für die Betazellfunktion (hyperglykämische Clamp- und Tracer-Studien) komplex und lassen sich daher nicht ohne Weiteres in groß angelegten Studien einsetzen. Aus diesem Grund wurden seitens vieler Zentren umfangreiche Anstrengungen unternommen, um Methoden zu entwickeln, um die Beta-Zellfunktion aus leichter zugänglichen und idealerweise klinisch nützlichen Datenpunkten zu untersuchen. Dr. Andrea Mari vom Institut für Neurowissenschaften in Italien hat ein Modell entwickelt, das mehrere Indizes der Beta-Zellfunktion aus häufig entnommenen OGTT mit ausgezeichneter Übereinstimmung mit dem Goldstandard der hyperglykämischen Klemme ableiten kann. Dies ist besonders relevant in der CF-Population, wo oGTT-Tests die empfohlene Modalität für das Diabetes-Screening sind. Das Modell von Dr. Mari wurde bei normalen Probanden7, Probanden mit Typ-1- und Typ-2-Diabetes mellitus und bei Probanden mit Prädiabetes8 gut validiert und ist eine anerkannte Alternative für die Bewertung der Betazellfunktion in großen Studien, in denen Clamp-Protokolle schwierig sind oder unmöglich9. Wichtig ist, dass Dr. Alberto Battezzatti, ein pädiatrischer Endokrinologe am CF-Zentrum in Mailand, Italien, mit einem langjährigen engagierten beruflichen Interesse an CFRD, Dr. Maris Modellierung auf die CF-Population ausgeweitet hat. Dr. Battezzati hat gezeigt, dass zwischen den Insulin-, Glukose- und C-Peptid-Spiegeln, die während des 3-stündigen OGTT-Tests gemessen werden, und dem Alter und Geschlecht von CF-Patienten starke Beziehungen bestehen4. Unser Ziel ist es, gemeinsam mit Dr. Battezzati und Kollegen, Normalbereiche für diese Maßnahmen oder im Wesentlichen ein „Wachstumsdiagramm“ für den OGTT bei CF-Patienten zu entwickeln, das eine Beta-Zell-Dysfunktion und ein eventuelles Fortschreiten zu CFRD genau vorhersagen kann. Die nächsten Schritte bestehen darin, das Modell so zu vereinfachen, dass 2-3 diskrete Proben das Fortschreiten zu CFRD und die Morbidität bei CF-Patienten genau vorhersagen.

Die Ermittler schlagen eine Zusammenarbeit mit Dr. Battezzati und den italienischen CF-Zentren vor. Die Forscher werden das italienische Modell in einer großen und vielfältigen US-Bevölkerung validieren und es mit spezifischen klinischen Ergebnissen korrelieren, die für Morbidität und Mortalität bei CF relevant sind, was die Entwicklung von Prädiktoren im Modell ermöglichen wird, die für US-Patienten spezifisch sind, und die klinische Relevanz für unsere sicherstellen wird Patienten. Darüber hinaus werden die investigaros diese Ergebnisse sammeln und die Patientenergebnisse in dieser neuen Ära der CFTR-Modulatortherapie verfolgen, um ein Modell zu entwickeln, das für die aktuelle Generation von Patienten mit CF am relevantesten sein wird. Dadurch werden alters- und geschlechtsabhängige "Normalbereiche" für Glukose-, Insulin- und C-Peptid-Werte aus OGTT sowie aus OGTT abgeleitete Determinanten der Betazellfunktion ermittelt. Die Festlegung von Normalbereichen dieser Messwerte ermöglicht die Bestimmung, welche Patienten mit CF die verlorenen Anomalien sind, und bestimmt schließlich, wer innerhalb einer bestimmten Glukosetoleranzkategorie bei CF klinische Beeinträchtigungen erleidet und zu CFRD fortschreitet. Das langfristige Ziel besteht darin, aus diesen Normalbereichen, einschließlich Normalbereichen für Indizes der Betazellfunktion und Insulinresistenz, die prädiktivsten Zeitpunkte und Assays zu entwickeln, um ein vereinfachtes Modell zu entwickeln, das das Risiko eines klinischen Rückgangs bei CF optimal vorhersagt Patienten eines bestimmten Alters und Geschlechts. Das ideale Modell besteht aus 2-3 diskreten Zeitpunkten, um die klinische Verschlechterung genau vorherzusagen.

Alle vier Forscher dieses Stipendiums haben einen langfristigen Karriereschwerpunkt auf zystischer Fibrose-bedingtem Diabetes mellitus und Dysglykämie bei zystischer Fibrose aufgebaut oder entwickeln diesen. Dieses Projekt stellt eine bedeutende Gelegenheit dar, eine große Kohorte von Probanden mit gut definierter Dysglykämie und Betazell-Dysfunktion in Zusammenarbeit mit einer ebenso großen internationalen Kohorte mit übereinstimmenden Datensätzen zu charakterisieren. Es stellt eine beispiellose Gelegenheit dar, die Tiefe und Breite der Dysglykämie bei CF vollständig zu erforschen und die Auswirkungen von Dysglykämie auf die Gesundheit von Menschen mit CF zu untersuchen. Der langfristige Wert dieses Projekts wird auch durch die Einrichtung eines Biorepositorys von gelagerten Proben erhöht, die von dieser Kohorte erhalten werden. Dies wird es in Zukunft ermöglichen, diese Proben abzufragen, um den natürlichen Verlauf und die Pathophysiologie von CFRD und potenziell Biomarker in einer großen Kohorte mit klar und genau definierter Beta-Zellfunktion weiter zu untersuchen. Diese Gruppe verfügt über einzigartige Ressourcen, um diese Aufgabe zu erfüllen, da wir vier einzigartige CF-Zentren repräsentieren; alle mit engagierten CF-Endokrinologen, die vom EnVision-Programm als aufstrebende Führungskräfte in der CF-Endokrinologie anerkannt wurden, mit koordinierter Betreuung durch das Programm durch die führende Expertin auf dem Gebiet der CFRD, Dr. Antoinette Moran.

C. Vorstudien:

Der derzeit empfohlene Screening-Test für CFRD ist der orale Glukosetoleranztest (OGTT)10. Obwohl Anomalien bei diesem Test langfristige Ergebnisse bei CF vorhersagen, basieren die diagnostischen Endpunkte, die wir derzeit verwenden, auf Daten von anderen Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes und sind nicht spezifisch für CF. Es gibt Hinweise darauf, dass CF-Patienten, die die formellen Kriterien für Glukoseanomalien durch OGTT nicht erfüllen, immer noch einen klinischen Rückgang erfahren11,12. Daher bleibt eine Wissenslücke darüber, wie wir den klinischen Rückgang am besten vorhersagen können. Angesichts der Tatsache, dass die primäre Pathologie bei CF ein Insulinmangel ist, ist es vernünftig zu extrapolieren, dass Messungen der Betazellfunktion die besten Indikatoren für die Ergebnisse bei CF-Patienten wären. Typische vereinfachte Methoden zur Beurteilung der Betazellfunktion (wie HOMA-B) verwenden hauptsächlich Nüchternmessungen, die bei CF ungeeignet sind, wenn sich Nüchternanomalien nach dem Beginn einer offenen CFRD entwickeln und lange nachdem der klinische Rückgang festgestellt wurde.

Dr. Andrea Mari verfügt über umfangreiche Daten, die die Wirksamkeit seines Modells bei der Bewertung der Glukosesensitivität der Betazellen zeigen (die Fähigkeit der Betazelle, auf Änderungen der Glukosekonzentration zu reagieren)7,13,14. Der OGTT selbst weist eine schlechte Reproduzierbarkeit auf, jedoch weist die Glukosesensitivität der Betazellen, gemessen an häufig entnommenen OGTT, eine signifikant bessere Reproduzierbarkeit auf, mit einem Variationskoeffizienten von etwa 15–20 %7,15. Dieses Modell der Betazell-Glukosesensitivität ist ein äußerst genauer Parameter zur Beurteilung der Glukosekontrolle und hat sich als signifikanter Prädiktor für die Entwicklung von Typ-1- und Typ-2-Diabetes in nicht-diabetischen und prädiabetischen Populationen erwiesen. Dieses Modell ermöglicht auch die Messung der Insulinsekretion der ersten Phase (als „Frequenzsensitivität“ bezeichnet – die direkt mit der akuten Insulinreaktion vergleichbar ist, die vom Goldstandard IVGTT erhalten wird)16. Dies ist von Bedeutung, da der Verlust der Insulinsekretion der ersten Phase die anfängliche Anomalie beim Fortschreiten zu CFRD ist. Dieses Modell ist sehr gut reproduzierbar und wurde auch längsschnittlich untersucht15,17 (siehe Abbildung 1).

Vorläufige Daten -Insel- und Inkretinhormone:

Dr. Larson Ode hat ihre Karriere dem Verständnis der Ursprünge von Dysglykämie bei CF gewidmet. Ihre Arbeit hat frühere Dogmen auf den Kopf gestellt und herausgefunden, dass bis zu 39 % der CF-Kinder im Alter von 3 Monaten bis 5 Jahren Dysglykämie haben können18. Es ist jedoch noch nicht bekannt, welche zugrunde liegenden Mechanismen die Dysglykämie bei CF antreiben. In einem früheren kleinen Datensatz (n = 25 CF, n = 9 Kontrollen) hatten 9 von 25 CF-Patienten Dysglykämie (alle Kontrollen waren normal). Eingelagertes Blut wurde auf Insel- und Inkretinhormone untersucht, um den Unterschied zwischen Kindern mit und ohne Dysglykämie zu untersuchen. CF-Kinder mit abnormaler Glukosetoleranz hatten höhere GIP-Spiegel (p < 0,03) und einen Trend zu niedrigeren GLP-1-Spiegeln im Vergleich zu normalen CF-Patienten (p = 0,06). Alle CF-Patienten hatten abnormal niedrige PP-Spiegel (p < 0,01). Die Glukagonspiegel waren nicht aussagekräftig (unveröffentlichte Daten – siehe Abbildung 1). Dies impliziert, dass Inkretin und Inselhormone bei der Dysglykämie bei CF eine Rolle spielen können. Es werden jedoch Daten aus größeren und älteren Kohorten benötigt, um die Inkretin- und Inselhormonmuster bei Menschen mit CF vollständig zu verstehen. Dieses vorgeschlagene Projekt wird eine Biobank einrichten, die die Untersuchung der altersbasierten Progression von Biomarkern der Inseldysfunktion in einer vielfältigen Kohorte, einschließlich einer großen Altersspanne von Probanden, ermöglichen wird. Das tiefgreifende Verständnis der CF-typischen Beta-Zellfunktionsänderungen mit dem Alter, das von dieser Kohorte etabliert wird, wird ein stark verbessertes Verständnis des Fortschreitens der Dysglykämie bei CF ermöglichen.

Erfahrung mit CGM:

Dr. Chan hat derzeit ein CFFT-Shwachman-Stipendium, um die Rolle von CGM bei CF zu untersuchen. Sie hat CGM zuvor auch in anderen Studien eingesetzt und mehr als 100 fettleibige Jugendliche für oGTTs und das Tragen von CGM rekrutiert, um einfachere Messungen von Prädiabetes und Typ-2-Diabetes-Screening bei fettleibigen Jugendlichen besser zu verstehen19,20. Obwohl ihre CGM-in-CF-Studie derzeit aktiv ist, wird die Rekrutierung bald enden und sich nicht mit dem Zeitplan in dieser vorgeschlagenen Studie überschneiden. Der vorliegende Vorschlag mit seiner angestrebten Rekrutierung von 475 Personen mit CF bietet eine beispiellose Gelegenheit, unser Verständnis von CGM und seiner Beziehung zum vorgeschlagenen Modell und seinen neuartigen alters- und geschlechtsspezifischen Ergebnissen zu erweitern

Erfahrung mit Hypoglykämieforschung:

Dr. Moheet verfügt über umfangreiche Erfahrung in der Diabetesforschung mit besonderer Expertise in den Goldstandard-Tests für die Betazellfunktion (Insulin-Clamp-Studien). Seine Forschung verwendet Methoden, die für die Untersuchung des In-vivo-Stoffwechsels bei Menschen relevant sind, insbesondere die Verwendung von sowohl hyperglykämischen als auch hypoglykämischen Insulin-Clamp-Methoden. Seine Forschung hat die zugrunde liegende Pathogenese bei der Entwicklung einer fehlerhaften Gegenregulationsreaktion auf Hypoglykämie bei Menschen mit Typ-1-Diabetes untersucht. Dr. Moheets umfassender Hintergrund in der Hypoglykämieforschung wäre für die Durchführung dieser Studie von unschätzbarem Wert.

Fasten und reaktive Hypoglykämie nach den Mahlzeiten sind bei CF-Patienten ohne Diabetes üblich21. Eine reaktive Hypoglykämie kann bei manchen Patienten mit CF besonders lästig und schwierig zu handhaben sein. Hypoglykämie wurde auch häufig während des oGTT bei CF berichtet, mit gemeldeten Raten für 3-stündigen oGTT zwischen 15-59 %22,23. Eine kürzlich durchgeführte systematische Übersichtsarbeit stellte jedoch fest, dass die Pathophysiologie kaum verstanden wird, und betonte die Notwendigkeit hochwertiger Studien, um die möglichen Ätiologien zu untersuchen, die der reaktiven Hypoglykämie bei CF24 zugrunde liegen. Diese vorgeschlagene Studie wird diese Wissenslücke schließen, indem sie gegenregulierende Hormone einschließlich Glucagon und Katecholaminen während Hypoglykämie bewertet und symptomatische Hypoglykämie über einen validierten und strukturierten Fragebogen bewertet25. Diese vorgeschlagene Studie wird eine beispiellose Gelegenheit bieten, die möglichen Mechanismen, die einer reaktiven Hypoglykämie bei CF zugrunde liegen, in einer großen Kohorte von Patienten zu untersuchen

Vorläufige Zusammensetzung des Datenkörpers:

Dr. Granados hat zuvor den Zusammenhang zwischen der Körperzusammensetzung (% Fett und LBM durch DXA) und Messungen der Insulinresistenz (HOMA-IR), der Insulinsensitivität (Insulinsensitivitätsindex – Matsuda (ISIMatsuda)) und der β-Zell-Insulinsekretion (Φtotal ) bei 15 CF-Patienten mit Pankreasinsuffizienz im Alter zwischen 12 und 24 Jahren (mittlerer BMI 19,5 ± 2,87 kg/m2). Ihre vorläufigen Daten zeigten, dass die Insulinresistenz signifikant mit den Z-Scores des Gewichts korrelierte (HOMA-IR:r=0,48, p=0,003) und ISIMatsuda (r=-0,46, p=0,004). Sie fand auch eine positive Korrelation zwischen Φtotal (Messung der Insulinsekretion als Reaktion auf Glukose) und dem Fettanteil bei den Patienten mit CF ohne Diabetes (r=0,69, p=0,004). Darüber hinaus gab es bei Personen mit niedrigerem Fettanteil und höherem LBM einen Trend zu einer besseren Insulinsensitivität (ISIMatsuda:r=-0,45, p = 0,09).

D. Experimentelles Design und Methoden:

Studienhypothese Primäre Hypothese: Ähnlich wie Standard-Wachstumsdiagramme mit Mittelwerten und auf Standardabweichungen basierenden Perzentilen, fsOGTT-Werten (Glukose, Insulin, C-Peptid) und den daraus resultierenden fsOGTT-abgeleiteten Schätzungen der β-Zellfunktion (Beta-Zellempfindlichkeit gegenüber Glukose, oral Glukose-Insulin-Empfindlichkeit) entlang eines alters- und geschlechtsabhängigen Kontinuums fallen, das bei CF-Patienten in vier verschiedenen US-Zentren einheitlich sein wird.

Sekundärhypothese: Die aus dem fsOGTT abgeleiteten Werte von Insulin, Glukose und C-Peptid in Kombination mit Schätzungen der β-Zellfunktion (Betazellsensitivität gegenüber Glukose, OGIS) korrelieren mit wichtigen Markern des klinischen Status (FEV-1, BMI Z-Score , Anzahl der Lungenexazerbationen in den letzten 12 Monaten) alters- und geschlechtsabhängig.

Explorative Hypothesen:

Hypothese 3a: Niedrigere magere Körpermasse, wie sie durch DXA bestimmt wird, ist in alters- und geschlechtsabhängiger Weise mit der Glukosesensitivität der Betazellen assoziiert.

Hypothese 3b: Muster der Inselhormon- und Inkretinsekretion sind alters- und geschlechtsabhängig und die Glukosesensitivität der β-Zellen korreliert mit PP und GIP, aber nicht mit Glucagon und GLP-1. Hypothese 3c: Eine reduzierte Glukosesensitivität der β-Zellen ist mit höheren Reaktivitätsraten verbunden Hypoglykämie mit unangemessener Katecholamin- und Glukagonantwort während des oGTT.

Hypothese 3d: Identifizierbare CGM-Maßnahmen (z. Spitzenglukose, verbrachte Zeit >200 mg/dl, Standardabweichung) korrelieren alters- und geschlechtsabhängig mit der Glukoseempfindlichkeit der β-Zellen.

Screening und Einschreibung Das CF-Zentrum der University of Minnesota hat 332 CF-Patienten, die für diese Studie in Frage kommen. Die University of Iowa hat 144 wählbare Fächer. Das pädiatrische Zentrum der Universität von Colorado hat ungefähr 225 berechtigte Fächer. Die Washington University in St. Louis hat 236 wählbare Fächer. Erfahrungen aus der Rekrutierung früherer OGTT-basierter Studien in diesen Zentren deuten darauf hin, dass 40-60 % der CF-Patienten einer Teilnahme zustimmen werden. Es wird erwartet, dass ungefähr 160 Probanden/Jahr teilnehmen werden, insgesamt über alle Standorte hinweg, um bis zum Ende der 3 Jahre der Studie insgesamt 475 Probanden zu erreichen.

Experimentelles Design und Verfahren:

Studienbewertungen:

Bei der Immatrikulation zu erhebende Daten

1) Alter, Geschlecht, Geburtsdatum, CF-Diagnose (Genotyp- und Schweißtestergebnisse), Diagnose von Diabetes mellitus, Datum der letzten Hospitalisierung wegen Lungenexazerbation und Beginn einer systemischen Steroidtherapie. Wir werden eine Liste der aktuellen und aktiven Medikamente des Probanden vom Elternteil (wenn der Proband minderjährig ist) oder vom Probanden (wenn der Proband ein Erwachsener ist) einholen.

2) Medizinische Aufzeichnungen: Es wird die Zustimmung eingeholt, um die folgenden Informationen aus den medizinischen Aufzeichnungen von Kliniken und Krankenhäusern für Teilnehmer mit HIPAA-Genehmigung anzufordern:

A. Medikamente, Ergebnisse von Lungenfunktionstests, insbesondere die neuesten vorhergesagten FEV1%, FVC-, CFTR-Genotyp- und Sitztestergebnisse. Vorgeschichte der Steroidanwendung, Anzahl der Krankenhauseinweisungen wegen Lungenexazerbation im letzten Jahr (definiert als Aufnahme für iv Antibiotika oder Steroidtherapie), fäkale Elastase. Bei Studienbesuchen zu erhebende Daten

Häufig durchgeführter oraler 3-Stunden-Glukosetoleranztest (OGTT):

1. Probanden werden in die klinische Forschungseinheit aufgenommen
2. Der Fastenstatus wird bestätigt
3. Für aufeinanderfolgende Laborentnahmen wird eine Infusion platziert. Auf Wunsch der Familie wird topische Lidocain-Creme für die IV-Startstelle bereitgestellt.
4. Die orale Glucoselösung (Glucola) in einer Dosis von 1,75 g/kg wird zum Zeitpunkt Null oral verabreicht.

5. Insulin, Glukose, c-Peptid und zusätzliches aufzubewahrendes Serum werden nach 0, 15, 30, 60, 90, 120, 150 und 180 Minuten entnommen. Zusätzliches Blut wird für zukünftige Tests aufbewahrt.

   1. Für jede Probe sollten nicht mehr als 1-2 EL Blut benötigt werden. Die Probenmenge richtet sich nach dem Gewicht des Patienten und überschreitet nicht 3 ml/kg/Tag des insgesamt entnommenen Blutes.
   2. Die Proben werden verarbeitet, gebündelt und zur Analyse an die University of Iowa versandt.
   3. Wenn die Infusion zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie verloren geht, werden wir die Familie um Erlaubnis bitten, Proben per Fingerstich oder Fersenstich zu erhalten.

6. Anthropometrie bei jedem Besuch.

   A. Körpergröße auf dem Stadiometer für alle Probanden b. Gewicht auf Stehwaage für alle Fächer. C. Diese Messungen werden gegebenenfalls zur Berechnung des BMI und des BMI z-Scores verwendet.

7. Zusätzliche Datenerhebung.

   1. Die Medikamentenliste wird zu Beginn jedes Besuchs mit dem Probanden / den Eltern aufgezeichnet und überprüft.
   2. Aus der Krankenakte:

   ich. Letzter Krankenhausaufenthalt, Anzahl der Krankenhausaufenthalte im vergangenen Jahr ii. Letzte systemische Steroidtherapie (wenn überhaupt) iii. Letzte Einnahme von Antidiabetika (wenn überhaupt) iv. Diagnose Diabetes – ja/nein, Datum v. Elastasewerte im Stuhl vi. CFTR-Mutation vii. Ergebnisse des Schweißtests viii. Verwendung von CFTR-Korrektoren/Modulatoren (falls vorhanden) – Startdatum Eine Untergruppe der Probanden wird zusätzliche Bewertungen zur Bewertung der explorativen Endpunkte absolvieren. Das Ziel ist, dass 1/3 aller Probanden an diesen Protokollen teilnehmen.

DXA-Scan 1) Ein DXA-Scan wird am Datum des Studienbesuchs oder innerhalb von 2 Wochen vom OGTT angefordert.

A. Maschinen von Hologic Inc. (Bedford, MA, USA) werden verwendet, um die CGM-Ergebnisse zu standardisieren

1) Ein verblindeter CGM Freestyle LibrePro (Abbott Diabetes Care Inc) wird auf der Rückseite des Oberarms platziert. Die Teilnehmer werden gebeten, das CGMS bis zu 10 Tage lang zu tragen.

1. Das CGMS erfordert keine Kalibrierung, aber die Teilnehmer werden gebeten, den Monitor nicht in Wasser zu tragen, das tiefer als einen Meter ist, oder ihn länger als 30 Minuten unter Wasser zu lassen.
2. Die Teilnehmer werden auch angewiesen, ihre derzeitigen Ernährungs- oder Aktivitätsgewohnheiten nicht zu ändern, damit freilebende Glukosedaten gesammelt werden
3. Sie werden auch gebeten, ein einfaches Protokoll ihrer Aktivität und Nahrungsaufnahme zu erstellen.
4. Die Probanden haben die Möglichkeit, das CGM und das Protokollblatt persönlich an das CTRC zurückzusenden, oder sie erhalten einen an sich selbst adressierten, frankierten Umschlag, um das Gerät und das Protokollblatt nach Abschluss des Aufzeichnungszeitraums zurückzusenden.
5. Unter Verwendung der Software, die dem CGM-Rekorder beiliegt, werden Berichte für jeden Probanden erstellt, die eine Zusammenfassung der Sensorglukosedaten enthalten.
6. Diese Ergebnisse werden in Rohdaten in einer Excel-Tabelle umgewandelt und auf einem passwortgeschützten, sicheren Netzwerkserver über einen lokalen Computer in einem verschlossenen Büro gespeichert, zu dem nur die Ermittler Zugang haben.

ich. Diese Rohdaten umfassen Sensorglukosewerte, die während des Tragens des Geräts alle 15 Minuten erfasst werden.

G. Wir werden CGM-Tracings überprüfen, um zusätzliche Variablen zu analysieren, darunter: i. Fläche unter der Gesamt-CGM-Kurve ii. Anzahl der Ausschläge >140 mg/dl und >200 mg/dl iii. maximaler Sensorglukosewert nach der ersten Mahlzeit des Tages, maximaler Sensorglukosewert, mittlerer Sensorglukosewert iv. Standardabweichung und andere Maße der glykämischen Variabilität v. Maße der Hypoglykämie, insbesondere % verbrachte Zeit < 60 und < 70 mg/dl. Das Freestyle Libre Pro-System ist in Europa zugelassen und wurde bei Kindern im Alter von 4 Jahren für bis zu 14 Tage Sensortragen untersucht. Blutzuckerinformationen werden nicht in Echtzeit angezeigt, und die Teilnehmer haben nicht die Möglichkeit, die CGMS-Daten während der Studie anzuzeigen. Dieses CGM erfordert keine Kalibrierung oder Schulung und kann einfach entfernt und an Labortests zurückgegeben werden

1. Klinische Forschungsassays

   A. Plasmaglukose wird über ein YSI-Analysegerät durchgeführt, um die Ergebnisse schnell an die Probanden zurückzugeben, alle anderen Assays werden gestapelt.

2. Forschungsassays werden von Frau Yi im Durchflusskern an der Universität von Iowa durchgeführt, alle Assays außer Glukose verwenden dieselbe Plattform, die es ermöglicht, mehrere Proben genau auf Mikroliter Blut zu analysieren a. GLP-1 (aktiv & gesamt), GIP, PP, Glukagon, C-Peptid, Insulin i. HMHEMAG-34K | MILLIPLEX luminex xMAP Magnetisches Bead-Panel für menschliches metabolisches Hormon – Metabolismus-Multiplex-Assay (Millipore Sigma, Burlington, MA, USA) ii. Innerhalb des Panels ist keine Kreuzreaktivität zu sehen, die Assays zeigen eine hohe Wiederfindung (97-105 %) und eine gute Präzision (alle Assays haben einen Intra-Assay-Variationskoeffizienten < 10 % und einen Inter-Assay-Variationskoeffizienten < 15 %, außer GLP -1 Gesamtmenge, die einen Inter-Assay-Variationskoeffizienten von < 20 % hat iii. Insulin und C-Peptid werden ebenfalls auf dieser Plattform gemessen, um einen Qualitätskontrollvergleich mit klinischen Proben zu ermöglichen

Schätzungen der Stichprobengröße/Power-Berechnung:

Primäre Ergebnisse:

Unter Verwendung von 187 Probanden aus einem einzigen italienischen Zentrum hat die italienische Gruppe zuvor das 75,0-Quantil für verschiedene Glukosetoleranz- und Betazellfunktionsparameter, einschließlich der Betazell-Glukosesensitivität, definiert. Da das Ziel des vorliegenden Projekts die Entwicklung des 5. bis 95. Quantils ist, wurde aufgrund der klinischen Relevanz von Cut-Offs basierend auf dem 5. und 95. Perzentil die Stichprobengröße für das vorliegende Projekt berechnet, um das 95,0-Quantil einer Kovariatenabhängigkeit zu schätzen Quantilkurve mit vorgegebener Genauigkeit. Die primäre Ergebnisvariable der Quantilkurve ist die Empfindlichkeit der Betazellen gegenüber Glukose, und die Prädiktorvariable ist das Alter. Auf der Grundlage der verfügbaren Daten 4 erwarten wir eine lineare Beziehung zwischen der Beta-Zell-Glukosesensitivität und dem Alter ohne Heteroskedastizität. Daher ist die minimale Stichprobengröße, die erforderlich ist, um das 95,0-Quantil der Beta-Zell-Glukosesensitivität für das Alter mit einer Wahrscheinlichkeit von 90 %, dass es zwischen dem 90,5- und 97,4-Quantil liegt (in Bezug auf die auf einer Logit-Skala bewertete symmetrische Toleranz), abzuschätzen, 475 Fächer31. Für die anderen Ergebnisse (Glukose, Insulin, C-Peptid) ist die minimale Stichprobengröße kleiner als die 475 Probanden, die für den primären Endpunkt der Betazell-Glukosesensitivität benötigt werden. Das CF-Zentrum der University of Minnesota hat 332 CF-Patienten, die für diese Studie in Frage kommen. Die University of Iowa hat 144 wählbare Fächer. Das pädiatrische CF-Zentrum der University of Colorado hat 225 berechtigte Probanden. Die Washington University in St. Louis hat 236 wählbare Fächer. In der Vergangenheit hatten wir an der University of Minnesota und der University of Iowa hervorragende Einschreibungsraten von CF-Probanden in CFRD-Studien, daher erwarten wir, dass sich etwa 40-60 % der in Frage kommenden Probanden irgendwann während der dreijährigen Studiendauer einschreiben.

Sicherheitsbewertung und Qualitätskontrolle Für dieses Projekt wird ein formaler DSMP vorhanden sein. Siehe beigefügtes DSMP. Eine Wirksamkeitsanalyse ist nicht erforderlich, da es sich nicht um eine Interventionsstudie handelt.