중증 조기 발병 COPD의 퍼즐을 풀기 위한 통합 게놈 접근법 (SHERLOCk)

2. 도입 및 근거

2.1 만성폐쇄성폐질환 만성폐쇄성폐질환(COPD)은 예방 및 치료가 가능한 흔한 질병이지만 완치가 없습니다. 그것은 일반적으로 진행성이며 기도와 폐에서 유해한 입자 또는 가스에 대한 향상된 만성 염증 반응과 관련된 지속적인 기류 제한을 특징으로 합니다[2]. COPD는 이환율의 주요 원인이며 2030년에는 전 세계적으로 4번째 주요 사망 원인이 될 것으로 추정되며 [3] 실질적이고 증가하는 경제적, 사회적 부담을 초래합니다 [2]. COPD의 진단은 기류 제한(즉, 1초간 강제 호기량(FEV1) 및 강제 폐활량). 그러나 기류 제한의 정도 자체는 COPD의 복잡성을 적절하게 설명하지 못합니다. 왜냐하면 임상 양상, 생리학, 영상, 치료에 대한 반응, 폐 기능 저하 및 생존과 관련하여 환자 간에 상당한 이질성이 존재하기 때문입니다. 현재 COPD를 설명하기 위한 명확한 대안은 존재하지 않지만 임상적 요인(표현형)을 기반으로 하는 COPD의 하위 그룹을 식별하고 궁극적으로 기본 병태생리학적 과정을 반영하는 바이오마커에 의해 확장되는 것이 매력적일 수 있습니다. 이것은 COPD의 이질성과 기본 메커니즘에 대한 더 나은 통찰력으로 이어질 수 있습니다.

2.2 중증 조기 발병 COPD의 표현형 잠재적인 표현형이 임상 증상, 생리학적 증상, 방사선학적 특징, COPD 악화, 전신 염증 및 동반 질환에 기반할 수 있다는 여러 리뷰가 제안되었습니다[4-6]. 임상 증상에는 연령, 흡연 이력, 성별, 민족, 신체 구성, 악화 빈도 및 호흡 곤란 수준이 포함됩니다. 생리학적 증상에는 폐 기능, 시간 경과에 따른 폐 기능 감소(FEV1), 폐 용적, 과팽창, 과민성 운동 능력 및 근육 기능이 포함됩니다. 방사선학적 특성화에는 폐의 컴퓨터 단층촬영(CT) 스캐닝과 예를 들어 기도 벽 두께 또는 폐기종 점수 측정이 포함됩니다. 유사한 특성을 가진 환자 군집은 표현형을 구성할 수 있으며 전문가의 의견 또는 감독되지 않은 군집 분석과 같은 통계 기법을 기반으로 할 수 있습니다.

특정 임상적 관련성의 표현형은 어린 나이에 중증 COPD를 발병하고 상대적으로 몇 갑년 동안 흡연하는 흡연자의 하위 집합입니다. 1998년 Silverman et al. 심각한 기류 방해(즉, 1초간 강제 호기량(FEV1) <40% 예측) 및 연령 ≤53세[1]. 이 심각한 조기 발병 COPD는 COPD로 인한 전체 개인적, 사회적 및 경제적 부담의 상당 부분을 차지합니다. 그러나 이 COPD 환자 그룹의 임상적 관련성에도 불구하고 중증 조기 발병 COPD의 이러한 정의는 FEV1과 연령만을 기준으로 합니다. 따라서 이 아마도 오래된 정의에는 다른 표현형 매개변수, 즉 흡연 이력, 폐 기능 감소의 기울기, 폐기종과 같은 방사선학적 특성 및 이 표현형에 기여하는 기타 가능한 요인이 부족합니다. 이 제안된 연구는 유전형 특성과 연결하여 SEO-COPD의 다양한 표현형을 평가할 것입니다.

2.3 중증 조기발병 COPD의 유전자형 흡연이 COPD의 주요 위험인자라는 것이 널리 받아들여지고 있지만, 흡연자의 20~30%만이 궁극적으로 COPD로 발병한다[1]. 흡연자 중 일부는 어린 나이에 중증 COPD가 발생하고 상대적으로 몇 갑년 흡연합니다. 이 환자들이 특히 흡연의 부작용에 민감한 이유에 대한 의문이 생깁니다. 이러한 맥락에서 Silverman et al. 이러한 중증 조기 발병 COPD 환자의 흡연 직계 가족이 같은 연령 및 흡연 습관을 가진 대조군보다 FEV1이 유의하게 낮았으며 이는 COPD 발병에 역할을 하는 유전적 요인을 시사합니다[1]. 후자는 환자-대조군 및 쌍둥이 연구 결과와 일치하며 COPD 발병 위험의 40-60%가 유전적으로 결정되는 것으로 추정됩니다[7,8]. 지금까지 중증 조기 발병 COPD의 발생 원인과 기본 메커니즘에 대해서는 알려진 바가 거의 없습니다. 이 제안된 연구를 통해 유전자형 분석에 대한 새로운 가능성을 사용하여 이러한 메커니즘을 탐구할 것입니다.

2.4 유전형 분석을 위한 새로운 가능성 GWAS 연구는 COPD 발병에 대한 감수성과 관련된 몇 가지 유전적 변이를 확인했습니다[9-11]. 이러한 연구가 중요한 새로운 통찰력을 생성했지만 생물학적 해석은 제한적이었습니다. 지금까지 확인된 변이는 COPD에 기인하는 전체 유전적 위험의 작은 비율(약 8%)만을 설명하는 것으로 추정됩니다[12]. 지금까지 GWAS 연구에 사용된 유전자형 분석 플랫폼에는 주로 일반적인 SNP, 즉 마이너 대립 유전자 빈도(MAF) >5%가 포함된 반면 MAF <5%인 희귀 변이체는 크게 과소 표현되었다는 사실을 인식하는 것이 중요합니다. 희귀 변종이 SEO-COPD에 관여할 가능성이 높기 때문에 후자는 중요합니다. SEO-COPD와 기능적으로 관련된 희귀 유전 변이의 한 가지 잘 알려진 예는 알파-1-항트립신 결핍을 유발하는 SERPINA1을 암호화하는 영역의 비동의 SNP입니다[13,14]. 중요하지만, 알파-1-항트립신 결핍은 설명되지 않는 SEO-COPD의 유전 가능성의 상당 부분을 남겨두고 적은 비율의 환자에게만 존재합니다. 이 제안된 연구는 희소한 변이체를 포함할 것이며, 현재 높은 처리량 전체 게놈 시퀀싱 기술의 최근 발전으로 실현 가능한 접근 방식입니다[15].

2.5 UMCG에 의뢰된 중증 COPD 초기 COPD 환자 중증 COPD 환자 중 많은 수가 폐이식(LTX) 또는 기관지경 폐용적 감소 요법에 대한 상담을 위해 매년 네덜란드 전역에서 흐로닝겐 대학 의료 센터(UMCG)로 의뢰되고 있다. BLVRT) (연간 약 250개) [16,17]. BLVRT는 네덜란드의 센터에서만 수행됩니다. 이전에 승인된 연구("Phenotyping in COPD", METc 2014/102)의 일환으로, BLVRT 또는 폐 이식을 위해 추천된 중증 COPD 환자는 참여 의사가 있고 사전 서면 동의를 제공했을 때 특성화됩니다. 특성화는 폐 기능(즉, 폐활량계, 바디 박스), 임상(예: 설문지, 신체 검사, 허리-엉덩이 비율 측정), 방사선(HRCT 스캔) 및 전신 매개변수(정맥 채혈). 또한 기관지 생검, 기관지 브러쉬 및 비강 브러쉬와 같은 추가 샘플이 추출되고 있습니다.

이 연구가 추가하는 두 가지 목표가 있습니다. 주요 목표는 SEO-COPD 환자로부터 이미 추출한 기관지 브러쉬 및 생검을 사용하여 SEO-COPD의 기저에 있는 유전적 및 후생유전학적 기전을 확인하는 것입니다. 두 번째 목표는 두 개의 제어 그룹을 추가하는 것입니다(즉, 경증-중등도 COPD 그룹 및 건강한 비-COPD 대조군) 연령 및 흡연 습관(BLVRT 또는 폐 이식을 위해 의뢰된 모든 COPD 환자는 금연자임)과 일치했으며 현재 누락되었습니다.

바라건대, 이것은 결국 COPD 감수성과 그 유전적 원인을 밝히고 이 COPD 하위 집합에 대한 보다 맞춤화된 치료를 제공할 것입니다.

주요 목표:

- 기관지 브러시 및 생검을 사용하여 SEO-COPD의 기저에 있는 유전적 및 후생유전학적 메커니즘을 확인하고 이러한 SEO-COPD 환자가 두 대조군(경도-중등도 COPD 및 비-COPD 대상자)과 어떻게 다른지 평가합니다.

보조 목표:

에게:

• 어떤 흔하고 희귀한 유전적 변이가 질병의 발달 및/또는 과도한 진행과 인과 관계가 있는지 확인합니다.
• 어떤 COPD 관련 유전자 및 유전자 네트워크가 miR(마이크로 RNA) 및 DNA 메틸화 부위에 의해 제어되는지 평가합니다.