Un enfoque genómico integrador para resolver el rompecabezas de la EPOC grave de inicio temprano (SHERLOCk)

2. INTRODUCCIÓN Y JUSTIFICACIÓN

2.1 Enfermedad pulmonar obstructiva crónica La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad común prevenible y tratable, pero sin cura. Se caracteriza por una limitación persistente del flujo de aire que suele ser progresiva y se asocia con una respuesta inflamatoria crónica intensificada en las vías respiratorias y los pulmones a partículas o gases nocivos [2]. La EPOC es una de las principales causas de morbilidad y se estima que se convertirá en la cuarta causa principal de muerte en todo el mundo en 2030 [3] y genera una carga económica y social sustancial y creciente [2]. El diagnóstico de la EPOC se basa en la presencia de limitación del flujo de aire (es decir, volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) y capacidad vital forzada). Sin embargo, el grado de limitación del flujo de aire en sí mismo no describe adecuadamente la complejidad de la EPOC porque existe una heterogeneidad significativa entre los pacientes con respecto a la presentación clínica, la fisiología, las imágenes, la respuesta al tratamiento, la disminución de la función pulmonar y la supervivencia. Actualmente, no existe una alternativa clara para describir la EPOC, pero la identificación de subgrupos de EPOC, basados ​​en factores clínicos (fenotipos), eventualmente ampliados por biomarcadores que reflejen procesos fisiopatológicos subyacentes, puede ser atractiva. Esto puede conducir a una mejor comprensión de la heterogeneidad de la EPOC y los mecanismos subyacentes.

2.2 El fenotipo de la EPOC grave de aparición temprana Varias revisiones han propuesto que los fenotipos potenciales pueden basarse en manifestaciones clínicas, manifestaciones fisiológicas, caracterización radiológica, exacerbaciones de la EPOC, inflamación sistémica y comorbilidades [4-6]. Las manifestaciones clínicas incluyen edad, antecedentes de tabaquismo, sexo, etnia, composición corporal, frecuencia de las exacerbaciones y nivel de disnea. Las manifestaciones fisiológicas incluyen, entre otras, función pulmonar, disminución de la función pulmonar con el tiempo (FEV1), volúmenes pulmonares, hiperinsuflación, hiperreactividad, capacidad de ejercicio y función muscular. La caracterización radiológica incluye la exploración por tomografía computarizada (TC) del pulmón y, por ejemplo, medidas del grosor de la pared de las vías respiratorias o puntuaciones de enfisema. Los grupos de pacientes con características similares pueden constituir un fenotipo y pueden basarse en la opinión de expertos o en técnicas estadísticas como un análisis de grupos no supervisado.

Un fenotipo de particular relevancia clínica es un subgrupo de fumadores que desarrollarán EPOC grave a una edad temprana y con relativamente pocos paquetes/año de tabaquismo. En 1998, Silverman et al. definió este fenotipo por obstrucción grave del flujo de aire (es decir, Volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) <40% del teórico) y edad ≤53 años [1]. Esta EPOC grave de aparición temprana representa una parte significativa de la carga personal, social y económica total atribuida a la EPOC. Sin embargo, a pesar de la relevancia clínica de este grupo de pacientes con EPOC, esta definición de EPOC grave de inicio temprano solo se basa en el FEV1 y la edad. Por lo tanto, esta definición quizás obsoleta carece de otros parámetros fenotípicos, es decir, antecedentes de tabaquismo, pendiente de disminución de la función pulmonar, caracterización radiológica como enfisema y otros posibles factores que contribuyen a este fenotipo. Este estudio propuesto evaluará diferentes fenotipos de SEO-EPOC, vinculándolo con la caracterización genotípica.

2.3 El genotipo de la EPOC grave de aparición temprana Aunque está ampliamente aceptado que fumar es el principal factor de riesgo de la EPOC, solo el 20-30% de los fumadores finalmente desarrollarán la enfermedad [1]. Un pequeño subgrupo de fumadores desarrollará una EPOC grave a una edad temprana y con relativamente pocos paquetes/año de tabaquismo. Surge la pregunta de por qué estos pacientes son particularmente susceptibles a los efectos adversos del tabaquismo. En este contexto, los hallazgos de Silverman et al. son de particular interés, ya que muestran que los familiares fumadores de primer grado de estos pacientes con EPOC grave de inicio temprano tenían un FEV1 significativamente más bajo que los controles de la misma edad y hábitos de tabaquismo, lo que sugiere que los factores genéticos juegan un papel en el desarrollo de la EPOC [1]. Esto último está en línea con los hallazgos de estudios de casos y controles y de gemelos y se estima que el 40-60% del riesgo de desarrollar EPOC está determinado genéticamente [7,8]. Hasta el momento, se sabe poco sobre los orígenes y los mecanismos subyacentes que impulsan el desarrollo de la EPOC grave de inicio temprano. Con este estudio propuesto, exploraremos estos mecanismos utilizando nuevas posibilidades para el genotipado.

2.4 Nuevas posibilidades para el genotipado Los estudios GWAS han identificado varias variantes genéticas asociadas con la susceptibilidad a desarrollar EPOC [9-11]. Aunque estos estudios han generado nuevos conocimientos importantes, su interpretación biológica ha sido limitada. Se estima que las variantes identificadas hasta el momento explican solo un pequeño porcentaje (aproximadamente el 8 %) del riesgo genético total atribuido a la EPOC [12]. Es importante darse cuenta de que las plataformas de genotipado utilizadas en los estudios de GWAS hasta ahora incluían principalmente SNP comunes, es decir, aquellos con una frecuencia de alelo menor (MAF)> 5%, mientras que las variantes raras con un MAF <5% han estado muy poco representadas. Esto último es importante, ya que es probable que variantes raras estén involucradas en SEO-COPD. Un ejemplo bien conocido de una variante genética rara que está funcionalmente relacionada con la SEO-EPOC es el SNP no sinónimo en la región que codifica para SERPINA1 que causa la deficiencia de alfa-1-antitripsina [13,14]. Aunque es importante, la deficiencia de alfa-1-antitripsina está presente solo en un pequeño porcentaje de pacientes, lo que deja sin explicación una gran proporción de la heredabilidad de la SEO-COPD. Este estudio propuesto incluirá variantes raras, ahora un enfoque factible con los avances recientes en tecnologías de secuenciación del genoma completo de alto rendimiento [15].

2.5 Pacientes con EPOC grave de inicio temprano remitidos al UMCG Muchos pacientes con EPOC grave son remitidos al Centro Médico Universitario de Groningen (UMCG) todos los años desde todos los Países Bajos para una consulta sobre trasplante de pulmón (LTX) o terapia de reducción del volumen pulmonar broncoscópica ( BLVRT) (aproximadamente 250 por año) [16,17]. BLVRT solo se realiza en nuestro centro en los Países Bajos. Como parte de un estudio previamente aprobado ("Phenotyping in COPD", METc 2014/102), los pacientes con EPOC grave que son derivados para BLVRT o trasplante de pulmón se caracterizan cuando están dispuestos a participar y dieron su consentimiento informado por escrito. La caracterización se realiza utilizando la función pulmonar (es decir, espirometría, body box), clínica (es decir, cuestionarios, examen físico, medición de la relación cintura-cadera), parámetros radiológicos (TACAR) y sistémicos (recolección de sangre venosa). Además, se están extrayendo las siguientes muestras adicionales: biopsias bronquiales, cepillos bronquiales y cepillos nasales.

Hay dos objetivos que añade este estudio. El objetivo principal es identificar los mecanismos genéticos y epigenéticos que subyacen a la SEO-COPD utilizando los cepillos bronquiales y las biopsias que ya se extraen de los pacientes con SEO-COPD. El objetivo secundario es agregar dos grupos de control (es decir, grupo con EPOC leve-moderada y grupo control sano sin EPOC) apareados por edad y hábito tabáquico (todos los pacientes con EPOC derivados para BLVRT o trasplante pulmonar son ex fumadores), que actualmente no se encuentra.

Con suerte, esto finalmente aclarará la susceptibilidad a la EPOC y su causa genética, lo que resultará en un tratamiento más personalizado de este subconjunto de la EPOC.

Objetivo primario:

- Identificar los mecanismos genéticos y epigenéticos subyacentes a la SEO-EPOC mediante el uso de cepillos bronquiales y biopsias y evaluar cómo estos pacientes SEO-EPOC se diferencian de dos grupos de control (EPOC leve-moderada y sujetos sin EPOC).

Objetivos secundarios:

A:

• determinar qué variantes genéticas comunes y raras probablemente estén causalmente relacionadas con el desarrollo y/o la progresión excesiva de la enfermedad.
• evaluar qué genes y redes de genes asociados con la EPOC están controlados por miR (micro-ARN) y sitios de metilación del ADN.